Sindrome dell’Intestino Corto: come possono aiutarci le cellule staminali?

La Sindrome dell’intestino corto (SIC) comprende un insieme di condizioni causate dal mancato assorbimento, nell’intestino tenue, di sufficienti quantità di acqua, nutrienti e minerali, per sostenere la salute e la normale crescita di un individuo. Spesso la SIC è dovuto alla lunghezza anomala dell’intestino tenue, che può essere più corto della metà o più. La SIC può esser diagnosticata con analisi fisiche o del sangue, raggi-X e analisi dei grassi fecali; un’esame, quest’ultimo, che indica se il corpo sia in grado di digerire ed assorbire i grassi.

L’intestino tenue è importante per l’assorbimento della maggior parte dei nutrienti e dell’acqua che consumiamo, ma al suo interno, accadono anche tante altri processi che di solito vengono ignorati. Il nostro intestino è parte di una relazione simbiotica; è infatti una camera di crescita ideale per far vivere, al suo interno, i batteri. Questi ultimi ricevono nutrimento e un ambiente protetto ad una temperatura ottimale per la loro crescita. In cambio, questi batteri aiutano a scomporre il cibo in molecole che il nostro intestino può così assorbire o che mantengono l’epitelio intestinale sano. L’intestino tenue presenta anche molte componenti complesse che gli permettono di spingere il cibo e gli scarti, e di raccogliere i nutrienti; ha un sistema nervoso, dei muscoli, una rete vascolare complessa (vasi sanguigni), molti tipi di cellule specializzate, ma ancora più importante forse, contiene cellule staminali. Queste “Cellule Staminali Adulte” sono essenziali per il mantenimento e la riparazione dell’intestino e producono continuamente nuove cellule.

Ciò è particolarmente importante per il rivestimento interno dell’intestino tenue (l’epitelio), cha contiene molti incavi ed estensioni, chiamati cripte e villi. I villi si estendono verso il centro dell’intestino e aumentano di molto la velocità e la capacità di assorbimento di nutrienti. Tuttavia, le cellule che formano i villi sono esposte ad un ambiente ostile, quindi non vivono molto a lungo e hanno bisogno di venire costantemente sostituite.

Le cellule staminali che rimangono nelle cripte (incavi) devono sostituire TUTTE le cellule dei villi nell’ intestino tenue ogni 3-5 giorni! Queste ed altre cellule staminali aiutano anche a riparare i danni lievi o moderati all’intestino. Tuttavia, per i danni più gravi, le cellule staminali potrebbero non esser in grado di riparare tutto. Questo può portare a scompenso intestinale, che è un problema di salute molto serio e che mette in pericolo la vita. Per salvare la vita dei pazienti, i medici potrebbero dover rimuovere loro porzioni di intestino rovinato o morto. Nel caso in cui queste porzioni siano grandi, é possibile che insorga la sindrome dell’intestino corto.

La Sic è spesso dibattuta nel contesto di casi di neonati e adulti. La maggior parte dei casi di SIC di adulti e neonati si verificano in seguito alla rimozione chirurgica di porzioni rovinate di intestino tenue.

Negli adulti, la SIC può verificarsi quando un problema medico richiede la rimozione di almeno la metà dell’intestino tenue. I problemi medici che potrebbero richiedere la rimozione di parti dell’intestino includono malattie quali cancro intestinale, coaguli, morte neuronale dei neuroni che controllano l’intestino, danno fisico (come una ferita grave all’addome) o casi gravi come il morbo di Crohn. Nei neonati, gravi danni possono essere causati da problemi di sviluppo o la morte di porzioni di intestino tenue. Un esempio specifico è la enterocolite necrotizzante, in cui i muscoli e i nervi intestinali di un neonato muoiono rendendo l’intestino non funzionale. L’asportazione chirurgica di queste regioni può accorciare molto l’intestino tenue e portare alla SIC. Altri casi di neonati che soffrono di SIC nascono senza porzioni cospicue di intestino tenue, ma si tratta di casi meno comuni.

La maggior parte delle cure per la SIC (sia per neonati che adulti) inizia con la somministrazione di nutrienti ed acqua direttamente nel flusso sanguigno (nutrizione parenterale). Questa cura dà tempo all’intestino di riprendersi da eventuali interventi chirurgici e quindi di adattarsi alla riduzione in lunghezza. Tuttavia, anche se l’intestino riesce ad adattarsi e viene interrotta la nutrizione parenterale, spesso si devono adottare specifiche diete e assumere supplementi dietetici in via permanente.

Le cure potrebbero includere l’uso di farmaci (come anti- diarroici) per rallentare il processo digestivo e lasciare più tempo per l’assorbimento dei nutrienti. Di solito vengono prescritti ormoni per promuovere la crescita e l’adattamento delle cellule intestinali. Nei casi più gravi, si effettuano trapianti di cellule intestinali. I trapianti sono ardui perchè l’intestino normalmente contiene batteri, che possono causare infezioni. Inoltre, vi è solo un limitato numero di donatori di intestino. E’ importante realizzare che vi sono diverse sezioni dell’intestino tenue, ognuna di importanza variabile. Spesso si eseguono i trapianti solo si è dovuto rimuovere in precedenza porzioni critiche dell’intestino tenue, che quindi devono esser sostituite.

Attualmente stanno valutando tutti gli aspetti e i metodi per curare la SIC, dai farmaci ai metodi di chirurgia, alle cellule staminali per crescere intestini sintetici in laboratorio. Molti ricercatori, come il Dott. Simon Eaton che studia biochimica e metabolismo dell’intestino all’University College London (UCL), si concentrano sulla comprensione di come le cellule nell’intestino cambino a causa di una malattia o in seguito a terapie chirurgiche; questo è un primo importante passo per capire come curare le malattie e le complicazioni come la SIC. Alcune ricerche mirano a prevenire la SIC, esplorando cure (fra cui quelle a base di cellule staminali) per le malattie dell’intestino, da somministrare prima che sia necessario rimuovere porzioni dell’intestino stesso.

I medici stanno studiando quali strategie chirurgiche possano esser usate per minimizzare l’impatto della rimozione di porzioni dell’intestino tenue. Si stanno valutando pratiche chirurgiche per curare la SIC, come l’introduzione di valvole nell’intestino tenue per rallentare il passaggio del cibo. I metodi per trattare la SIC includono la ricerca su medicine ed ormoni quali il Teduglutide, che stimola le cellule intestinali ad assorbire più acqua e nutrienti.

Alcuni gruppi di ricerca sono focalizzati sulla bioingegneria dell’intestino tenue, il processo di costruzione o crescita artificiale di segmenti dell’intestino tenue, da usare per i trapianti. Un esempio di gruppi che lavorano alla bioingegneria di porzioni di intestino tenue è l’Intestinal Tissue ENgineering Solution (INTENS), un programma di ricerca di collaborazione (vedi di seguito). Tuttavia, ci vorranno ancora molti anni prima di poter usare a scopo terapeutico tecnologie avanzate come questa. La ricerca impiega anni per sviluppare cure mediche, superare le prove cliniche ed essere approvate come sicure ed efficaci nella pratica clinica.

Se sei interessato a sapere le notizie più recenti sulle terapie per la SIC, puoi trovare molte delle cure più recenti in esame nelle prove cliniche su clinicaltrials.gov.

Molte delle aree di ricerca che ruotano intorno alle cure per la SIC sono attivamente interessate alle cellule staminali. Le cellule staminali offrono l’opportunità di riparare, guarire e far ricrescere porzioni di intestino tenue, ma per esser utilizzate sono prima necessari anni di ricerche per capire come funzionano alla base e anche come potrebbero aiutarci a curare le malattie. Qui sono descritti solo alcuni dei modi in cui le cellule staminali possono esser usate.

Un’area di ricerca sulle cellule staminali si occupa di curare i problemi medici dell’intestino tenue prima che diventi necessario un intervento chirurgico per rimuovere le parti danneggiate. Ad esempio, il laboratorio di Nikhil Thapar alla UCL studia i vari modi di usare le cellule staminali per ricostruire parti del sistema nervoso intestinale, che potrebbe curare gli individui che soffrono di una “neuropatia enterica” (scompenso del sistema nervoso intestinale, a volte chiamato “pseudo-ostruzione intestinale”). Le cure che ricostruiscono il sistema nervoso intestinale potrebbero aiutare sensibilmente a prevenire gli interventi chirurgici che portano alla SIC.

I ricercatori stanno anche usando le cellule staminali per far crescere piccoli “organoidi” (nel senso che sono simili ad un organo vero) di intestino. Questi piccoli gruppi di cellule si organizzano in uno strato di cellule che si ripiega e mima la struttura e la funzione dello strato interno dell’intestino tenue (l’epitelio). Gli organoidi potrebbero costituire un metodo più economico e veloce per studiare come funziona l’intestino, come guarisce da un danno, e sostituisce le sue cellule. Gli organoidi potrebbero anche esser utili per studiare in laboratorio le malattie, i farmaci e le nuove terapie mediche prima che vengano testati su animali e persone.

Nei casi in cui sia inevitabile l’intervento chirurgico per rimuovere l’intestino tenue, i trapianti di cellule staminali potrebbero esser d’aiuto nella riparazione dell’intestino in seguito all’intervento e nella ricrescita di una parte delle cellule e tessuto che è stata persa. In alternativa, i ricercatori parte del progetto collaborativo internazionale INTENS stanno valutando come le cellule staminali possano esser usate per far crescere nuovi tratti di intestino su impalcature biologiche da poi trapiantare. Questo è un progetto ambizioso perchè l’intestino ha molti tipi diversi di cellule che permettono all’intero organo di funzionare. Tuttavia i ricercatori stanno facendo progressi.

Una delle questioni più difficili per la costruzione di tessuto intestinale in laboratorio, è ottenere cellule staminali che formino correttamente la forma dell’intestino. La ricerca del laboratorio di Pablo de Coppi alla UCL ha mostrato che le proteine che fanno da impalcatura, procurate dai tessuti di donatori dopo aver rimosso tutte le cellule originali, forniscono una buona struttura di partenza per far aderire e far crescere le cellule staminali. Altri aspetti della bioingegneria dell’intestino, come creare i muscoli e il sistema nervoso intestinali, sono ancora in corso d’opera e potrebbero richiedere molti anni prima che si sviluppino in vere opzioni terapeutiche, sicure ed affidabili. Tuttavia, un risultato così promettente giustificherebbe davvero il difficile lavoro. L’uso delle cellule staminali, che provengono dall’individuo stesso, per far crescere un intestino artificiale, ridurrebbe di gran lunga le possibilità di rigetto di trapianto ed eviterebbe la ricerca di donatori compatibili.

uniStem. Università degli Studi di Milano - Centro di ricerca sulle cellule staminali. Conoscere le staminali.

The US National Institute of Health is a world-renown resource for information on many different types of diseases and disabilities. This is their page on SBS.

MedScape is an good source for general information on SBS as well as many other medical issues.

The INTENS website describes a on-going bioengineering research project focused on developing artificial / laboratory-grown intestines to treat SBS. This large project has many collaborating partners from academic research to clinical hospitals to industry.

Patient.info is a website that gives a wealth of information on many subjects including SBS.

NORD - The National Organization for Rare Disorders includes a page on short bowel syndrome, which is informative and gives other references.

NICE - Drugs and treatment guidelines for SBS

Journal Article Publications:

(note that some of these publications may not be available to view without a subscription)

• Amin Pappas, Iyengar & Maheshwari. Short Bowel Syndrome in the Nicu. Clinics in Perinatology. (2013) 40(1):53-68. doi:10.1016/j.clp.2012.12.003
• Cohran, Prozialeck & Cole. Redefining short bowel syndrome in the 21st century. Pediatric Research (2017) 81:540–549 doi:10.1038/pr.2016.265
• Höllwarth. Surgical strategies in short bowel syndrome. Pediatric Surgery International. (2017) 33:413– 419 doi:10.1007/s00383-016-4043-6
• Kim & Keam. Teduglutide: A Review in Short Bowel Syndrome. Drugs (2017) 77:345–352 doi:10.1007/s40265-017-0703-7
• Rouch & Dunn. New Insights and Interventions for Short Bowel Syndrome. Current Pediatric Reports (2017) 5:1–5 doi:10.1007/s40124-017-0119-6

Questa scheda informativa è stata prodotta da Ryan Lewis nel giugno 2017 e revisionata da Nikhil Thapar, University College London.

Tradotta da Azzurra Codino.

Immagini e video

Immagini: Cellule epiteliali intestinali (rispettivamente nell’immagine principale e “Lo sapevi”, Dr Luke Boulter e Dr Tom Bird MRC Centre for Regenerative Medicine, University of Edinburgh (il copyright appartiene ai collaboratori menzionati, se non diversamente specificato).

Video: Riprese e produzione, Ryan Lewis Scidelight. Questo film è stato fatto in collaborazione tra il consorzio di ricerca sulle cellule staminali INTENS e EuroStemCell. Entrambi i progetti ricevono fondi dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell’Unione Europea, che hanno numero di grant: 668294 e 652796. Vorremmo ringraziare gli scienziati INTENS che hanno contribuito a questo film.