Syndrome de l'intestin court : comment les cellules souches peuvent-elles aider ?

Le syndrome de l'intestin court (SIC) définit un groupe d’affections provoquées par l’incapacité de l’intestin grêle d'absorber assez d'eau, de nutriments et de minéraux pour maintenir un bon état de santé et soutenir la croissance normale de l'individu. Le SIC se manifeste souvent lorsque l’intestin grêle mesure la moitié (ou moins) de sa longueur normale. Les examens suivants aident à poser le diagnostic : examen physique, analyses sanguines, radiographie et analyse des graisses fécales, qui indique si le corps peut digérer et absorber les matières grasses.

L’intestin grêle joue un rôle important dans l’absorption de la majorité des nutriments et des liquides que nous consommons, mais son rôle va bien au-delà de ce que nous savons dans la plupart des cas. Nos intestins participent à un équilibre symbiotique avec les bactéries, en leur fournissant un milieu de croissance et de vie idéal. Celles-ci se nourrissent des nutriments sur lesquels elles se développent, dans un environnement protégé et à une température idéale pour leur croissance. Ces bactéries facilitent à leur tour la décomposition des aliments en molécules absorbables par l’intestin ou qui permettent de garder la muqueuse intestinale en bonne santé. L’intestin grêle est également formé d’autres structures complexes qui lui permettent de pousser les aliments et les déchets et de conserver les nutriments; à savoir, un système nerveux, des muscles, un réseau vasculaire complexe (vaisseaux sanguins), plusieurs types de cellules spécialisées, mais surtout des cellules souches. Ces cellules souches tissulaires sont critiques pour le maintien de l’intégrité et la réparation de l'intestin ainsi que pour le renouvellement des cellules. Ceci est particulièrement important pour le revêtement interne de l’intestin grêle (l'épithélium), qui présente de nombreuses crevasses (les cryptes) et projections (les villosités). Les villosités s’étendent vers la lumière de l'intestin et augmentent considérablement la vitesse et l’efficacité de l'absorption des nutriments. Cependant, les cellules qui composent les villosités sont exposées à un environnement extrêmement rigoureux, leur durée de vie est donc limitée et elles doivent être remplacées en continu. Les cellules souches présentes dans les cryptes (crevasses) doivent remplacer TOUTES les cellules des villosités de l’intestin grêle tous les 3 à 5 jours ! Ces cellules et d'autres cellules souches aident également à réparer des lésions mineures ou modérées de l'intestin, mais elles ne peuvent pas toujours réparer des lésions importantes. Ceci peut mener à une insuffisance intestinale, qui constitue un grave problème de santé pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Pour sauver la vie des patients en pareil cas, les médecins peuvent retirer les sections endommagées ou nécrosées de l’intestin. Lorsque ces sections sont étendues, cela peut donner lieu à un syndrome de l'intestin court.

Les SIC touchent le plus fréquemment des nourrissons et des adultes. La majorité des cas de SIC survenant chez le nourrisson et l’adulte apparaissent à la suite de la résection chirurgicale de parties endommagées de l’intestin grêle.

Chez l’adulte, les SIC peuvent survenir lorsqu’une affection médicale requiert l’ablation d’au moins la moitié de l’intestin grêle. De telles affections médicales comprennent des cancers intestinaux, la formation de caillots sanguins, la mort des neurones contrôlant l'intestin, des dommages physiques (comme une blessure grave à l'abdomen) ou les formes sévères de la maladie de Crohn.

Chez les nourrissons, des problèmes développementaux peuvent causer des lésions ou la nécrose de certaines parties de l’intestin grêle. A titre d’exemple, on peut citer l’entérocolite nécrosante, qui se caractérise par la nécrose des muscles et des nerfs de l’intestin chez le nourrisson, et qui le rend non fonctionnel. L’ablation chirurgicale de ces régions peut raccourcir considérablement l’intestin grêle et entraîner un SIC. Dans des cas plus rares, les nourrissons peuvent naître avec un intestin grêle tronqué.

La plupart des traitements du SIC (tant chez les nourrissons que chez les adultes) commencent par l’administration d'eau et d’aliments directement dans la circulation sanguine (nutrition parentérale). Cette pratique donne à l’intestin le temps de se rétablir après une intervention chirurgicale puis de s'adapter au fait d’être plus court. Cependant, même lorsque l'intestin parvient à s'adapter et que l’on arrête l’alimentation parentérale, le patient doit souvent suivre un régime alimentaire et prendre des suppléments nutritifs pendant toute sa vie.

Les traitements peuvent comprendre l'utilisation de médicaments (antidiarrhéiques, p. ex.) pour ralentir la digestion et augmenter le temps d'absorption des nutriments. On peut aussi prescrire des hormones pour favoriser la croissance et l'adaptation des cellules intestinales, et dans les cas graves, on peut effectuer des greffes d'intestin grêle. Les greffes posent des défis, car les intestins contiennent des bactéries pouvant provoquer des infections et en raison du nombre limité de donneurs d’organe. Il est important de noter que l’intestin grêle est formé de plusieurs sections jouant un rôle différent. Les greffes ne sont souvent effectuées que pour remplacer des parties critiques de l’intestin grêle retirées chirurgicalement.

Des médicaments à la chirurgie en passant par la synthèse d’intestins en laboratoire à partir de cellules souches, les scientifiques examinent tous les aspects et toutes les méthodes de traitement des SIC. De nombreux chercheurs, comme le D^r Simon Eaton qui étudie la biochimie et le métabolisme intestinal à l'University College London (UCL), cherchent à comprendre les modifications subies par les cellules de l’intestin à la suite de maladies et de traitements chirurgicaux, ce qui est un premier pas important vers le traitement des pathologies et complications intestinales comme le SIC. Certaines recherches visent à empêcher l’apparition d’un SIC, en expérimentant des traitements (y compris, les traitements à base de cellules souches) pour les maladies intestinales, avant de retirer les sections de l'intestin posant problème.

Les cliniciens étudient aussi les techniques chirurgicales qui peuvent être utilisées pour minimiser les inconvénients de l’ablation de parties de l’intestin grêle, comme par exemple l’introduction de valves dans l’intestin pour ralentir le passage des aliments. Ces méthodes incluent la recherche de médicaments et d’hormones tels que le téduglutide, qui augmentent l’absorption de l'eau et des aliments par les cellules intestinales.

Plusieurs groupes de recherche travaillent sur la bio-ingénierie de l'intestin grêle, un processus qui permet de créer ou de faire pousser artificiellement des segments d’intestin grêle à des fins de transplantation. Parmi ces groupes, on peut citer le programme de recherche collaborative intitulé Intestinal Tissue ENgineering Solution (INTENS) (plus de détails ci-dessous). Néanmoins, il faudra encore des années avant de pouvoir utiliser des technologies de pointe comme celles-ci à des fins thérapeutiques. En effet, il faut des années de recherche avant que des traitements médicaux mis au point et testés dans le cadre d’essais cliniques ne soient reconnus comme sûrs et efficaces pour un usage clinique.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les dernières avancées thérapeutiques dans le domaine du SIC, vous trouverez plus de détails sur les derniers traitements en phase d’essais cliniques sur le site clinicaltrials.gov.

Plusieurs domaines de la recherche sur le traitement du SIC portent sur les cellules souches. Ces cellules offrent des occasions de réparer, de cicatriser et de régénérer des parties de l’intestin grêle, mais leur utilisation nécessite des années de recherche pour comprendre les bases de leur mode d’action et comment elles pourraient aider à traiter les maladies. Voici des exemples d’utilisation de ces cellules.

Un des domaines de la recherche sur les cellules souches cible le traitement des maladies de l’intestin grêle avant que la chirurgie ne soit nécessaire pour en retirer les parties lésées. Le laboratoire de Nikhil Thapar à l’UCL étudie par exemple comment utiliser les cellules souches pour reconstruire certaines structures du système nerveux intestinal, ce qui pourrait permettre de traiter les personnes souffrant de « neuropathie entérique » (insuffisance du système nerveux intestinal, parfois aussi appelée « pseudo-obstruction intestinale »). Les méthodes de reconstruction du système nerveux intestinal seraient fort utiles pour éviter les chirurgies qui entraînent l’apparition d’un SIC.

Les chercheurs emploient aussi les cellules souches pour faire pousser des organoïdes ressemblant à l’intestin grêle. Ces minuscules groupes de cellules s’organisent en une couche qui se replie et imite la structure et la fonction du revêtement interne de l’intestin grêle (l'épithélium). Les organoïdes peuvent permettre d’étudier le fonctionnement, le développement et la cicatrisation de l'intestin grêle, plus rapidement et à moindre coût, et de remplacer les cellules endommagées. Ils pourraient également s’avérer utiles pour étudier des maladies, des médicaments et de nouveaux traitements médicaux en laboratoire avant de réaliser des études sur l’animal ou sur l’homme.

Dans les cas où il est impossible d’éviter l’ablation chirurgicale de l’intestin grêle, les greffes de cellules souches pourraient aider à réparer l'intestin après la chirurgie et à régénérer une partie des cellules et des tissus perdus. Dans le cadre d’un projet de collaboration internationale (INTENS ), des chercheurs étudient comment ils peuvent utiliser les cellules souches pour produire de nouveaux segments d'intestin sur des matrices biologiques transplantables. Il s’agit d’un projet ambitieux car l'intestin est formé de nombreux types cellulaires différents nécessaires à son fonctionnement. Mais, les recherches progressent.

Un des problèmes les plus complexes posés par la reconstruction de tissu intestinal en laboratoire est de donner aux cellules souches la forme correcte de l'intestin. Les travaux du laboratoire de Pablo de Coppi à l’UCL montrent que les matrices protéiques produites à partir du tissu d’un donneur, dont on a éliminé toutes les cellules d’origine, fournissent une bonne structure de base pour permettre aux cellules souches d’adhérer et de proliférer. D'autres aspects de la bio-ingénierie de l’intestin, comme la formation des muscles et du système nerveux, continuent de faire l’objet de recherches et mettront sans doute des années avant de mener à la mise au point de traitements sûrs et fiables, mais leurs résultats à terme pourraient valoir les efforts entrepris. L'utilisation des propres cellules souches d’un patient pour produire un intestin par des techniques de bio-ingénierie réduirait considérablement les risques de rejet liés aux greffes et éviterait la recherche d’un donneur compatible.

The US National Institute of Health is a world-renown resource for information on many different types of diseases and disabilities. This is their page on SBS.

MedScape is an good source for general information on SBS as well as many other medical issues.

The INTENS website describes a on-going bioengineering research project focused on developing artificial / laboratory-grown intestines to treat SBS. This large project has many collaborating partners from academic research to clinical hospitals to industry.

Patient.info is a website that gives a wealth of information on many subjects including SBS.

NORD - The National Organization for Rare Disorders includes a page on short bowel syndrome, which is informative and gives other references.

NICE - Drugs and treatment guidelines for SBS

Journal Article Publications:

(note that some of these publications may not be available to view without a subscription)

• Amin Pappas, Iyengar & Maheshwari. Short Bowel Syndrome in the Nicu. Clinics in Perinatology. (2013) 40(1):53-68. doi:10.1016/j.clp.2012.12.003
• Cohran, Prozialeck & Cole. Redefining short bowel syndrome in the 21st century. Pediatric Research (2017) 81:540–549 doi:10.1038/pr.2016.265
• Höllwarth. Surgical strategies in short bowel syndrome. Pediatric Surgery International. (2017) 33:413– 419 doi:10.1007/s00383-016-4043-6
• Kim & Keam. Teduglutide: A Review in Short Bowel Syndrome. Drugs (2017) 77:345–352 doi:10.1007/s40265-017-0703-7
• Rouch & Dunn. New Insights and Interventions for Short Bowel Syndrome. Current Pediatric Reports (2017) 5:1–5 doi:10.1007/s40124-017-0119-6

Cette fiche info a été créée par Ryan Lewis en juin 2017 et révisée par Nikhil Thapar, à la University College London.

Images et vidéos

Crédits photos : cellules épithéliales intestinales (l’image principale et l’image figurant dans la section « Le saviez-vous ? » ont été fournies respectivement par le D^r Luke Boulter et le D^r Tom Bird du MRC Centre for Regenerative Medicine, à l’Université d’Edimbourg (sauf mention contraire, les contributeurs cités sont titulaires d’un droit d’auteur).

Crédits visuels : tournage et production par Ryan Lewis Scidelight. Ce film est le fruit d’une collaboration entre le Consortium de recherche sur les cellules souches INTENS et EuroStemCell. Les deux projets sont financés par le Programme de recherche et d'innovation de l’Union européenne Horizon 2020 au titre des conventions de subventions numéros 668294 et 652796. Nous tenons à remercier les scientifiques d'INTENS qui ont contribué à ce film.