Urazy rdzenia kręgowego: w jaki sposób mogą pomóc komórki macierzyste?

Fakty Urazy rdzenia kręgowego

Rdzeń kręgowy przekazuje informacje pomiędzy mózgiem a resztą ciała. Urazy rdzenia kręgowego, które obecnie dotyczą 333 000 Europejczyków, mogą powodować paraliż. Obecnie nie ma skutecznych sposobów ich leczenia. Czy komórki macierzyste mogą pomóc?

Rdzeń kręgowy to zbiór milionów komórek nerwowych (neuronów) wewnątrz kręgosłupa, które wysyłają sygnały z i do mózgu. Uszkodzenie tej ważnej i delikatnej tkanki jest  często trwałe i może skutkować paraliżem.

Nie ma obecnie efektywnych sposobów przywrócenia funkcji rdzenia kręgowego.

Obecnie prowadzonych jest kilka badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i efektywność stosowania komórek macierzystych w leczeniu urazów. Naukowcy mają nadzieję, że terapia pozwoli przynajmniej częściowo przywrócić funkcje rdzenia kręgowego. Wyniki kilku badań są obiecujące, jednak ostateczne wnioski nie są jeszcze znane.

Procesy zapalne i toksyny uwalniane przez zniszczone komórki powodują często dalsze uszkodzenia tkanek w miejscu powstania urazu. Naukowcy opracowują metody leczenia, których celem jest zmniejszenie stanu zapalnego oraz wchłanianie toksyn i wolnych rodników, co pozwoli zminimalizować dodatkowe uszkodzenia.

Urazy rdzenia kręgowego powodują często zniszczenie neuronów i komórek wspomagających, które otaczają i izolują neurony. Zniszczenia komórek wspomagających mogą powodować obumieranie w pełni funkcjonalnych neuronów. Naukowcy badają, w jaki sposób komórki macierzyste mogłyby zostać wykorzystane do odbudowy neuronów i komórek wspomagających, aby znacznie zwiększyć szanse pacjenta na odzyskanie sprawności.

Większość terapii będących obecnie w stadium prób klinicznych opiera się na przeszczepianiu komórek macierzystych w celu automatycznej naprawy uszkodzonych obszarów rdzenia kręgowego. Nie wiadomo, jak wiarygodne  i powtarzalne będą efekty tego rodzaju leczenia w przypadku różnych pacjentów i różnych rodzajów urazów.

Leczenie rdzenia kręgowego przy użyciu komórek macierzystych przynosi najlepsze rezultaty, jeżeli zostanie zastosowane w krótkim odstępie czasu od powstania urazu. Zabliźnienie miejsca uszkodzenia może obniżyć efektywność leczenia, w związku z czym należy zwrócić uwagę również na tę kwestię.

Na podstawie prowadzonych obecnie badań klinicznych nie można stwierdzić, jakie funkcje mogą zostać przywrócone przy pomocy leczenia komórkami macierzystymi.

Brain and spinal cord

Rdzeń kręgowy jest delikatną strukturą chronioną przez twarde kręgi budujące kręgosłup. Rdzeń kręgowy i mózg tworzą centralny układ nerwowy organizmu.

Rdzeń kręgowy składa się z milionów komórek nerwowych, które przekazują sygnały do i z mózgu, a także innych części ciała. Wzdłuż rdzenia kręgowego przesyłane są informacje, które umożliwiają nam siadanie, bieganie, korzystanie z toalety czy oddychanie.

Nerve cell drawing

Głównym rodzajem komórek występujących w rdzeniu kręgowym są neurony, które przekazują informacje w postaci impulsów elektrycznych wzdłuż rdzenia kręgowego. Akson (zwany także włóknem nerwowym) to długi, wąski element neuronu, który przewodzi sygnały z komórki. Każdy neuron posiada tylko jeden akson, który może być tak długi, jak cały rdzeń kręgowy- u dorosłego człowieka może osiągać nawet 45 cm długości.

Aksony, które przesyłają sygnały z rdzenia kręgowego (z mózgu) nazywane są włóknami nerwowymi ruchowymi. Kontrolują one organy wewnętrzne (takie jak serce, żołądek, jelita), a także ręce i nogi. Pomagają także regulować ciśnienie krwi, temperaturę ciała i reakcje organizmu na stres.

Aksony, które przewodzą impulsy wysyłane ze skóry, stawów i mięśni (dotyk, ból, temperatura) i z organów wewnętrznych (takich jak serce i płuca) do rdzenia kręgowego (do mózgu) nazywane są włóknami nerwowymi czuciowymi.

Neurony obecne w rdzeniu kręgowym "współpracują" z innymi komórkami. Przykładowo, komórki określane jako oligodendrocyty zwiększają szybkość i skuteczność przekazywania informacji przez aksony poprzez tworzenie mieliny, która otacza akson.

Uraz rdzenia kręgowego wpływa zarówno na neuron, jak i na otoczkę mielinową izolującą aksony
Uraz rdzenia kręgowego wpływa zarówno na neuron, jak i na otoczkę mielinową izolującą aksony

Urazy rdzenia kręgowego dotyczą ludzi na całym świecie, szczególnie wiele osób na progu dorosłości. Związane są z poważnymi trudnościami fizycznymi, psychologicznymi, socjalnymi i ekonomicznymi, które dotykają zarówno pacjentów, jak i ich bliskich. Opracowanie skutecznej metody leczenia urazów rdzenia kręgowego wymaga dokładnego poznania procesów zachodzących po jego uszkodzeniu.i ich interakcji.

Urazy rdzenia kręgowego mogą być spowodowane między innymi uciskiem, nadszarpnięciem  naciągnięciem,  rozerwaniem lub zmiażdżeniem  rdzenia.  Zgięciowo-odgięciowe urazy kręgów szyjnych (ang. whiplash injury) również mogą prowadzić do uszkodzenia rdzenia kręgowego, jednak rzadko powodują jego całkowite zniszczenie.

Uraz prowadzi do  zmiażdżenia i rozerwania aksonów i obumarcia oligodendrocytów tworzących osłonkę mielinową wokół aksonów. Odsłonięte aksony zaczynają degenerować, co prowadzi do zniszczenia  połączeń między neuronami i zablokowania przepływu informacji wzdłuż rdzenia kręgowego.

 

The spine has different sections. The level of paralysis depends on the location of the injury.
Kręgosłup podzielony jest na odcinki, a rodzaj paraliżu zależy od umiejscowienia uszkodzenia

Organizm nie może zastąpić komórek zniszczonych na skutek urazu rdzenia kręgowego, co często prowadzi do  trwałych zaburzeń ruchowych i czuciowych. Wiele urazów rdzenia prowadzi do paraliżu i utraty czucia od miejsca urazu w dół. Urazy w odcinku szyjnym, takie jak te, których doznał Christopher Reeve, aktor znany z roli Supermana, prowadzą do paraliżu calego ciała, w tym także rąk i ramion. Często uszkodzenie rdzenia następuje tuż pod poziomem żeber, czego efektem jest paraliż kończyn dolnych, natomiast kończyny górne funkcjonują prawidłowo. W zależności od miejsca i rozmiarów uszkodzenia pacjenci mogą doznać całkowitego lub częściowego paraliżu, utraty czucia, utraty funkcji seksualnych i zaburzeń wypróżniania.

Stopień zaburzeń neurologicznych, a także poziom uszkodzenia rdzenia i obecność nieuszkodzonych jego fragmentów są uznawane za czynniki prognostyczne przeżycia i możliwości powrotu do zdrowia pacjentów po urazie rdzenia kręgowego. Obecność aksonów w części rdzenia objętej uszkodzeniem stała się punktem wyjścia do rozpoczęcia licznych badań mających na celu opracowanie terapii uszkodzeń rdzenia kręgowego.

Mimo istotnego postępu w procesie pozyskiwania wiedzy na temat urazów rdzenia kręgowego dotychczas nie potwierdzono skuteczności terapii, które były obiecujące na etapie badań preklinicznych.   Zapewnienie właściwej opieki medycznej, w tym unieruchomienie i usztywnienie kręgosłupa natychmiast po urazie, może pomóc w ograniczeniu uszkodzenia komórek nerwowych. Rehabilitacja daje szansę pacjentom na odzyskanie fizycznej i psychicznej niezależności.

Uraz rdzenia kręgowego jest złożonym procesem, który obejmuje uszkodzenie różnych rodzajów komórek. Środowisko rdzenia kręgowego zmienia się drastycznie podczas pierwszych kilku tygodni po urazie (do rdzenia  napływają komórki stanu zapalnego, uwalniane są substancje toksyczne, tworzy się blizna). Postępowanie wymaga zastosowania  we właściwym momencie kilku odpowiednio dobranych metod leczenia.

Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że przeszczep komórek macierzystych lub pochodzących z nich komórek może przyczynić się do odbudowy rdzenia kręgowego poprzez:

  • Zastąpienie komórek nerwowych zniszczonych na skutek urazu;
  • Utworzenie nowych komórek pomocniczych, które odbudują mielinę otaczającą włókna nerwowe , a także będą stymulować odbudowę uszkodzonych aksonów stanowiąc pomost między zniszczonymi fragmentami;
  • Ochronę komórek znajdujących się w miejscu urazu przed dalszymi uszkodzeniami poprzez uwolnienie substancji ochronnych, takich jak czynniki wzrostu  oraz neutralizację toksyn, takich jak wolne rodniki, w przypadku szybkiej transplantacji komórek  po urazie;
  • Zapobieganie rozprzestrzenianiu się urazu poprzez złagodzenie stanu zapalnego, który może pojawić się po urazie.

W badaniach tych analizowano różne rodzaje komórek, w tym  zarodkowe komórki macierzyste, a także komórki macierzyste pochodzące z różnych źródeł, między innymi z mózgu , jamy nosowej i miazgi zęba. Większość doświadczeń przeprowadzono z wykorzystaniem szczurzych i mysich modeli urazów rdzenia kręgowego.  Żadne z testowanych komórek nie doprowadziły do odzyskania wszystkich utraconych funkcji. Jednak jest to prężnie rozwijająca się dziedzina badań, w której cały czas testowane i modyfikowane są różne rodzaje komórek macierzystych.

 

Komórki macierzyste z mózgu wykorzystywane do leczenia urazów rdzenia kręgowego

Neural stem cells (mouse)
Mysie neuronalne komórki macierzyste

Neuronalne komórki macierzyste uzyskiwane od dawców są badane pod względem możliwości ich wykorzystania w leczeniu urazów rdzenia kręgowego. Obecnie prowadzonych jest kilkanaście badań klinicznych dotyczących neuronalnych komórek macierzystych i urazów rdzenia kręgowego (zobacz clinicaltrials.gov). Badania te polegają na wstrzykiwaniu neuronalnych komórek macierzystych bezpośrednio do rdzenia kręgowego z nadzieją, że pomogą one odtworzyć połączenia między neuronami i utworzą komórki wspomagające zarówno stare, jak i nowe neurony.

 

Zakończone

 

Stemcells Inc

W grudniu 2010 roku szwajcarski urząd kontroli produktów leczniczych wydał pozwolenie na przeprowadzenie  w Balgrist University Hospital w Zurychu I/II fazy badania klinicznego sponsorowanego przez StemCell Inc.,dotyczącego trwałego urazu rdzenia kręgowego  W badaniu wykorzystano ludzkie komórki macierzyste pochodzące z mózgu (neuronalne komórki macierzyste albo NSC), zdolne do różnicowania  we wszystkie trzy główne rodzaje komórek nerwowych znajdujących się w centralnym układzie nerwowym. Doświadczenia poprzedzające badania kliniczne wykazały, że transplantacja ludzkich NSC umożliwia odtworzenie puli oligodendrocytów w uszkodzonym rdzeniu.   W badaniu klinicznym ludzkie NSC (dokładnie określane jako ludzkie komórki macierzyste centralnego układu nerwowego albo HuCNS-SC) były bezpośrednio wstrzyknięte do rdzenia kręgowego pacjentów cierpiących na przewlekły uraz rdzenia kręgowego w odcinku piersiowym.  Badanie zakończono w czerwcu 2015 (clinicaltrials.gov identifier no. NCT01321333).

W 2012 kolejne badania kliniczne I/II fazy z wykorzystaniem HuCNS-SC  zostały rozpoczęte u 12 pacjentów (clinicaltrials.gov identifier no. NCT01725880)"a w 2014 rozpoczęto inne badanie kliniczne w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności transplantacji HiCNS-SC w leczeniu urazów rdzenia kręgowego (clinicaltrials.gov identifier no. NCT02163876).

Po zbadaniu 12 pacjentów w I/II fazie badania NCT01321333 oraz 31 pacjentów w II fazie badania NCT02163876 (łącznie 43 pacjentów) firma nie stwierdziła żadnych poważnych efektów ubocznych. Jednakże, po analizie wyników badań Stem Cell Inc. przedwcześnie zakończył program badań z wykorzystaniem komórek macierzystych w 2016.  Procedura okazała się być bezpieczna, ale nie tak skuteczna, jak oczekiwano. Stemcells Inc. jest drugą firmą projektującą terapie komórkowe, która zrezygnowała z badań nad terapiami układu nerwowego w ostatnich latach.

Przerwane badanie kliniczne z wykorzystaniem komórek macierzystych

Trwające

Neuralstem Inc.

W 2014 firma Neuralstem rozpoczęła na University of California, San Diego School of Medicine I fazę badań klinicznych z wykorzystaniem neuronalnych komórek macierzystych (NSI-566) w leczeniu trwałego urazu rdzenia kręgowego. (clinicaltrials.gov  identifier no. NCT01772810).  W badaniu wykorzystywane są takie same komórki i podobna procedura, jak w innym badaniu klinicznym Neurastem (pierwsze zaaprobowane przez FDA badanie kliniczne z wykorzystaniem neuronalnych komórek macierzystych w leczeniu stwardnienia bocznego rozsianego).  W badaniu z 2014 roku weźmie udział 8 pacjentów, z których 4 w wyniku urazu rdzenia całkowicie utraciło funkcje motoryczne i czuciowe. Obecnie trwa rekrutacja do badania, którego zakończenie planowane jest w 2018, zaś udostępnienie wyników w 2022.Pacjenci uczestniczący w badaniu otrzymają sześć iniekcji w pobliżu miejsca uszkodzenia rdzenia, z wykorzystaniem takich samych komórek i podobnej procedury, jak w innym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez firmę Neurastem (pierwsze badanie kliniczne z wykorzystaniem neuronalnych komórek macierzystych w leczeniu stwardnienia bocznego rozsianego, zaakceptowane przez FDA). W celu wytworzenia właściwych połączeń nerwowych pacjenci będą uczestniczyć także w fizykoterapii, a przez 3 miesiące otrzymają także leki immunosupresyjne. Badanie zostanie zakończone 6 miesięcy po przeszczepie komórek do ostatniego pacjenta. Rozpoczęcie I/II fazy badania klinicznego z wykorzystaniem komórek NSI-566 w leczeniu ostrego urazu rdzenia kręgowego przewidywane jest w pierwszym kwartale 2015 roku w Seulu, w Korei Południowej.

Projekt Miami

W ramach projektu Miami pacjenci z urazem rdzenia kręgowego mogą wziąć udział w kilkunastu badaniach klinicznych; niektóre z nich są przeznaczone dla osób z ostrym urazem rdzenia, inne dla osób z przewlekłym urazem. Celem badań klinicznych jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności różnych strategii terapeutycznych. Obejmują one m.in. I fazę badań klinicznych, w których wykorzystywane są własne komórki Schwanna pacjentów pochodzące z obwodowego układu nerwowego (clinicaltrials.gov  NCT01739023) .  Projekt Miami sponsoruje także II fazę badania klinicznego, w którym autologiczne ludzkie komórki Schwanna (ahSC) są przeszczepiane pacjentom z przewlekłym urazem rdzenia kręgowego (clinicaltrials.gov NCT02354625). Poprzednie badanie zostało zakończone w 2017, natomiast do stycznia 2019 planowana jest rekrutacja do drugiego badania.

Badania kliniczne z wykorzystaniem mezenchymalnych komórek macierzystych

Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC - ang. mesenchymal stem cells) są rozważane w kontekście terapii urazów rdzenia kręgowego. Na stronie Clinical Trials (clinicaltrials.gov) obecnie znajdują się informacje o 16 badaniach klinicznych z wykorzystaniem MSC w leczeniu urazów rdzenia kręgowego. Obejmują one badania, których celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania MSC uzyskanych ze szpiku kostnego pacjenta (9), tkanki tłuszczowej (5) i krwi pępowinowej (2). Komórki są podawane w różnoraki sposób - między innymi są nastrzykiwane bezpośrednio do uszkodzonego rdzenia kręgowego, są podawane dożylnie, a nawet podskórnie. Naukowcy mają nadzieję, że komórki przeszczepione do uszkodzonego rdzenia kręgowego będą wydzielały substancje chroniące komórki w miejscu uszkodzenia i pośrednio pomogą w odbudowie połączeń niezbędnych do przekazywania informacji przez komórki nerwowe. Więcej informacji tutaj.

Badania kliniczne z wykorzystaniem zarodkowych komórek macierzystych

Firma biotechnologiczna Geron z siedzibą w Kalifornii rozpoczęła szeroko komentowane, pierwsze na świecie badania kliniczne z wykorzystaniem komórek uzyskanych z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Pacjentom przeszczepiano komórki prekursorowe oligodendrocytów, które tworzą otoczkę mielinową wokół aksonów. Naukowcy liczyli na to, że komórki wstrzyknięte do rdzenia kręgowego dojrzeją i utworzą nową otoczkę wokół komórek nerwowych, przywracając im tym samym zdolność do przesyłania sygnałów w miejscu urazu rdzenia kręgowego.

Po przeprowadzeniu I fazy badania klinicznego z udziałem czterech pacjentów, w trakcie której nie stwierdzono żadnych poważnych skutków ubocznych transplantacji, firma Geron ogłosiła w listopadzie 2011 roku, że przerywa program badawczy nad komórkami macierzystymi. W oświadczeniu napisano, że „z komórkami macierzystymi związane są ogromne nadzieje”, jednak sytuacja finansowa firmy jest przyczyną zmiany obszaru prowadzonych przez nią badań.

Więcej informacji na temat badania. W języku angielskim – press release from Geron about initial trial results

Asterias Biotherapeutics

W oparciu o procedurę opracowaną w firmie Geron, firma Asterias Biotherapeutics rozpoczęła badania kliniczne z wykorzystaniem komórek prekursorowych oligodendrocytów (OPC - ang, oligodendrocyte progenitor cells) w leczeniu urazów rdzenia kręgowego. W badaniu zastosowano komórki określane jako AST-OPC1 i uzyskane z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Będą one transplantowane do rdzenia kręgowego 7-14 dni po jego uszkodzeniu, co daje nadzieję na odtworzenie mieliny i odzyskanie utraconych funkcji.

W I fazie badań klinicznych 5 pacjentów z urazem rdzenia kręgowego w odcinku piersiowym otrzymało 2 miliony OPC uzyskanych z zarodkowych komórek macierzystych i wstrzykniętych w miejsce uszkodzenia rdzenia. . Transplantacja OPC przebiegła pomyślnie u wszystkich pacjentów. Nie stwierdzono  poważnych efektów ubocznych związanych z przeszczepem komórek lub towarzyszącym mu zastosowaniem leków immunosupresyjnych. U czterech pacjentów badanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego wykazało zmniejszenie obszaru uszkodzenia rdzenia kręgowego.

Obecnie trwa rekrutacja pacjentów do I/II fazy badania klinicznego z wykorzystaniem AST-OPC1 w leczeniu ostrego urazu rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym (14-30 dni po urazie; clinicaltrials.gov NCT02302157).

Inne badania kliniczne związane z urazami rdzenia kręgowego

Experimental Treatments for Spinal Cord Injuries

Poza zatwierdzonymi badaniami klinicznymi, niektóre firmy oferują pacjentom z urazami rdzenia kręgowego leczenie z wykorzystaniem komórek macierzystych, jednak bez jakiegokolwiek dowodu na skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowania. Każdy pacjent rozważający skorzystanie z takiej metody powinien przedyskutować swoje plany z lekarzem, a także zapoznać się z poniższymi informacjami, przygotowanymi przez grupę lekarzy zajmujących się urazami rdzenia kręgowego.

W języku angielskim: Experimental Treatments for Spinal Cord Injuries: What you should know if you are considering participation in a clinical trial 

Nie. Mimo że komórki macierzyste są cennym modelem w badaniach naukowych poświęconych urazom rdzenia kręgowego, a także są testowane w badaniach klinicznych, obecnie niedostępna jest żadna potwierdzona naukowo terapia z wykorzystaniem komórek macierzystych w celu leczenia urazów rdzenia kręgowego. Kilka różnych strategii terapeutycznych, jak również różne rodzaje komórek macierzystych jest obecnie badanych pod kątem ich potencjalnego wykorzystania w leczeniu urazów rdzenia kręgowego W zależności od rodzaju testowanych komórek macierzystych, jak również sposobu ich podania prowadzone badania mają na celu regenerację aksonów w miejscu uszkodzenia rdzenia kręgowego, odtworzenie osłonki mielinowej lub ograniczenie uszkodzenia rdzenia po urazie. Z dużym prawdopodobieństwem rozpoczną się kolejne badania kliniczne oparte na tych strategiach terapeutycznych.