Lesioni del midollo spinale: come potrebbero aiutare le cellule staminali?

Schede Lesioni del midollo spinale

Il midollo spinale trasmette le informazioni tra il cervello e il resto del corpo. Ad oggi, circa 333.000 cittadini europei sono affetti da lesioni del midollo spinale. Queste lesioni possono portare alla paralisi dei soggetti colpiti e non esiste al momento nessun trattamento efficace. Potrebbero quindi le cellule staminali offrire una soluzione?

Il midollo spinale è costituito da milioni di cellule nervose (neuroni) all’interno della nostra colonna vertebrale, che mandano segnali dal cervello e al cervello. Danni a questo tessuto così importante e delicato sono spesso permanenti e possono condurre alla paralisi.

Non esistono al momento trattamenti efficaci per ristabilire la funzionalità del midollo spinale.

Ciononostante, molti studi clinici in atto al momento stanno testando la sicurezza ed efficacia di trattamenti a base di cellule staminali. La speranza di questi trattamenti è di ripristinare, almeno in parte, la funzionalità del midollo spinale. Molti studi hanno mostrato dei risultati promettenti, ma siamo ancora in attesa degli esiti definitivi.

L’infiammazione e le tossine rilasciate dalle cellule danneggiate nel sito della lesione al midollo spinale sono spesso causa di ulteriori danni alle cellule circostanti. I ricercatori stanno sviluppando trattamenti che riducano l’infiammazione e assorbano le tossine e i radicali liberi per minimizzare ulteriori danni.

Le lesioni del midollo spinale danneggiano i neuroni e le cellule di supporto che avvolgono e isolano i neuroni. I danni alle cellule di supporto possono causare la morte di neuroni altrimenti perfettamente funzionali. I ricercatori stanno studiando come le cellule staminali potrebbero essere usate per rimpiazzare i neuroni e le loro cellule di supporto, al fine di migliorare significativamente le chances dei pazienti di recuperare funzionalità.

La maggior parte dei trattamenti a base di cellule staminali attualmente oggetto di studi clinici contano sulla capacità delle cellule staminali trapiantate di riparare automaticamente le aree lesionate del midollo spinale. Non si sa ancora quanto riproducibili e affidabili questi trattamenti potranno essere per diversi pazienti e diversi tipi di lesioni.

I trattamenti a base di cellule staminali per le lesioni spinali sono ritenuti più efficaci se somministrati in un intervallo di tempo breve dopo la lesione. La cicatrizzazione del sito lesionato può ostacolare l’efficacia dei trattamenti, fattore che deve quindi essere preso in considerazione.

Non è ancora chiaro quanta funzionalità possa essere ripristinata dai trattamenti a base di cellule staminali attualmente oggetto di studi clinici.

Brain and spinal cord

Il midollo spinale è un tessuto delicato, racchiuso e protetto dalle robuste vertebre della colonna vertebrale. Insieme al cervello costituisce il sistema nervoso centrale.

Il midollo spinale è costituito da milioni di cellule nervose che portano i segnali dal cervello al resto del corpo e viceversa. Queste informazioni ci permettono di sederci, correre, andare in bagno e respirare.

Nerve cell drawing

Il neurone è il principale tipo di cellula presente nel midollo spinale; i neuroni trasmettono le informazioni attraverso il midollo spinale sotto forma di segnali elettrici. L’assone (detto anche fibra nervosa) è un lungo, sottile prolungamento di un neurone che conduce i segnali dal corpo cellulare verso la periferia.

Ciascun neurone ha soltanto un assone, che in un essere umano adulto può essere lungo anche fino a 45cm, la lunghezza dell’intero midollo spinale.

Gli assoni che portano i messaggi (dal cervello) verso il midollo spinale sono chiamati assoni motori. Questi controllano i muscoli degli organi interni (come cuore, stomaco ed intestino) e quelli di braccia e gambe. Permettono anche di regolare la pressione sanguigna, la temperatura corporea e la risposta dell’organismo allo stress.

Gli assoni che viaggiano dal midollo fino al cervello sono detti assoni sensoriali. Essi trasportano informazioni di tipo sensoriale da pelle, articolazioni e muscoli (ad esempio tatto, dolore o temperatura) e dagli organi interni (ad esempio cuore e polmoni).

I neuroni del midollo spinale necessitano anche del supporto di altri tipi di cellule. Per esempio, cellule chiamate oligodendrociti aumentano la velocità e l’efficienza della trasmissione elettrica degli assoni formando la mielina - sostanza che avvolge e isola l’assone.

A spinal cord injury affects both neurons and the myelin sheath that insulates axons
Una lesione midollare coinvolge sia i neuroni che la guaina mielinica che isola gli assoni

Le lesioni del midollo spinale sono condizioni devastanti e debilitanti che colpiscono persone in tutto il mondo, specialmente i giovani. Sono associate a seri disagi fisici, psicologici, sociali ed economici che gravano sui pazienti e sulle loro famiglie. Per sviluppare trattamenti efficaci per le lesioni midollari, è necessaria una precisa comprensione degli eventi medici/biologici che si susseguono dopo una lesione e di come questi eventi interagiscano tra loro.

Le lesioni del midollo spinale di solito implicano due fasi cronologiche che sono causate da meccanismi di lesione primari e secondari. Le lesioni primarie includono rottura, lacerazione e stiramento acuto. Eventi di accelerazione-decelerazione, inoltre, possono causare lesioni al midollo spinale, ma raramente portano alla completa rottura del midollo spinale.

A livello cellulare, gli assoni sono schiacciati e lacerati e gli oligodendrociti, le cellule che producono la guaina mielinica attorno agli assoni, iniziano a morire. Gli assoni esposti  iniziano a degenerare e ciò distrugge le connessioni neuronali e il flusso di informazioni lungo il midollo spinale.

The spine has different sections. The level of paralysis depends on the location of the injury.
Il midollo spinale è costituito da diverse sezioni. Il livello di paralisi dipende dalla posizione della lesione.

ll nostro corpo non è in grado di rimpiazzare le cellule danneggiate da lesioni al midollo spinale, motivo per cui  queste lesioni spesso portano a compromissione permanente della funzione motoria e sensoriale. Molte lesioni spinali causano nei pazienti paralisi e assenza di sensibilità dal punto della lesione in giù. Lesioni alte, al collo, come quella subita dall’attore di Superman Christopher Reeve, paralizzano l’intero corpo, comprese braccia e spalle. Una zona di lesione molto comune è appena sotto le costole, con conseguente normale funzionalità di braccia e spalle ma paralisi delle gambe. A seconda della posizione e dell'entità delle lesioni, i pazienti possono soffrire di paralisi completa o incompleta, di perdita della sensibilità, della funzione sessuale e del controllo intestinale.

Alcuni fattori possono predire la probabilità di sopravvivenza e recupero in seguito a lesioni midollari, tra cui la severità della lesione neurologica, il livello della lesione e la presenza o meno di una zona dove il midollo spinale si sia preservato. La presenza di assoni superstiti che attraversano la zona lesionata offre un ottimo potenziale terapeutico e costituisce la base di molte strategie terapeutiche emergenti.

Nonostante gli importanti avanzamenti nello studio e nella comprensione delle lesioni del midollo spinale, ad oggi quasi tutte le terapie, che ben promettevano negli studi pre-clinici, non si sono rivelate efficaci a livello clinico.

Cure mediche immediate – come l’immobilizzazione e l’uso di tutori per stabilizzare la colonna – possono aiutare a minimizzare il danno alle cellule nervose. La riabilitazione può aiutare i pazienti a riacquisire indipendenza fisica ed emotiva.

Una lesione spinale è complessa e implica diversi tipi di danno a diversi tipi di cellule. L’ambiente del midollo spinale subisce cambiamenti drastici durante le prime settimane post-infortunio (cellule del sistema immunitario affluiscono nel sito della lesione, vengono rilasciate sostanze tossiche, si forma una cicatrice). È necessaria un’adeguata combinazione di terapie per riuscire ad intervenire al momento adeguato su specifici bersagli.

Studi su animali hanno mostrato che il trapianto di cellule staminali o cellule derivate da staminali può contribuire a riparare il midollo spinale attraverso:

  • La sostituzione di cellule nervose morte a seguito della lesione;
  • La generazione di nuove cellule di supporto in grado di riformare lo strato isolante attorno ai nervi (mielina), che possano agire da ponte lungo la lesione e favorire la ricrescita di assoni danneggiati;
  • La protezione da ulteriori danni delle cellule nel sito di lesione, attraverso il rilascio di sostanze protettive come fattori di crescita e l’assorbimento di sostanze tossiche come i radicali liberi;
  • La prevenzione dal diffondersi della lesione, sopprimendo il dannoso processo infiammatorio che può avvenire dopo la lesione.

Diversi tipi di cellule, incluse le cellule staminali, isolate da differenti tessuti, come cervello, rivestimento delle cavità nasali, polpa dentaria e cellule staminali embrionali, sono state utilizzate in questi studi, la maggior parte dei quali condotti su modelli di ratto con lesione al midollo spinale. Nessuna di queste cellule ha permesso il completo recupero delle funzionalità, ma solo parziale. Ciononostante, questa è un’area di ricerca molto attiva e svariati tipi di cellule staminali vengono testati e modificati.

Trial clinici che usano cellule staminali neurali

Cellule staminali neurali allogeniche (da singolo donatore) sono oggetto di studio per il loro potenziale nel trattamento delle lesioni al midollo spinale. Ci sono numerosi trial clinici per esaminare le cellule staminali neurali umane nelle lesioni midollari (guarda clinicaltrials.gov). In questi trials si iniettano cellule staminali neurali direttamente nel midollo spinale con la speranza che le cellule aiutino a ristabilire alcune connessioni tra neuroni e a creare le cellule necessarie per supportare sia i vecchi che i nuovi neuroni.

Neural stem cells (mouse)
Neural stem cells (mouse)

StemCell Inc

Nel dicembre 2010, l’agenzia governativa svizzera per la regolamentazione dei prodotti terapeutici ha approvato un trial clinico di fase I/II per lesioni spinali croniche sponsorizzato da StemCell Inc. al Balgrist University Hospital di Zurigo.  Questo trial clinico usa un tipo specifico di cellula staminale derivata da tessuto cerebrale umano (cellula staminale neurale o NSC) che può generare ciascuno dei tre maggiori tipi di cellule neurali trovate nel sistema nervoso centrale. Il trial si è basato sulla evidenza preclinica che gli oligodendrociti venivano sostituiti dopo trapianto di NSC umane in un particolare modello murino di lesione spinale. Nel trial, cellule NSC umane (chiamate Human Central Nervous System Cells o HuCNS-SC) sono state direttamente trapiantate nel midollo spinale dei pazienti con lesioni midollari toraciche croniche complete e incomplete. Il trial è stato  ufficialmente completato nel giugno 2015. La data stimata per il completamento dello studio è marzo 2016 (clinicaltrials.gov identifier no. NCT01321333). Nel 2012 è iniziato un successivo studio clinico di fase I/II con  trapianto di cellule HuCNS-SC su 12 pazienti (clinicaltrials.gov identifier no. NCT01725880) e nel 2014 è iniziato un altro trial clinico per testare la sicurezza e l’efficacia del trapianto delle cellule HuCNS-SC nelle lesioni midollari cervicali (clinicaltrials.gov identifier no. NCT02163876).

Dopo aver trattato 12 pazienti nel trial fase I/II NCT01321333/II  e altri 31 nel trial fase II NCT02163876 (totale 43 pazienti) l’azienda non ha riportato effetti collaterali seri. Tuttavia, Stem Cell Inc. ha terminato prematuramente i suoi programmi sulle cellule staminali nel 2016 dopo un approfondito riesame dei dati dei suoi studi. Gli esiti sono risultati sicuri, ma non sono risultati così efficaci come l’azienda si aspettava. Stem Cell Inc. è il secondo sviluppatore di alto profilo di terapie cellulari a cadere nel difficile campo delle terapie neurali negli ultimi anni.

Neuralstem

Nel 2014 Neuralstem ha iniziato uno studio clinico di fase 1 per valutare la sicurezza di trapianti di cellule neurali staminali NSI-566 in lesioni croniche del midollo spinale, presso la University of California, San Diego School of Medicine (clinicaltrials.govidentifier no. NCT01772810).

In questo trial si impiegano le stesse cellule e una procedura simile a quella degli studi clinici condotti per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) (primo trial clinico approvato dal FDA con cellule staminali neurali per il trattamento della SLA).

Il trial del 2014 include un totale di 8 pazienti, quattro dei quali hanno lesioni spinali toraciche che comportano una perdita completa della funzione motoria e sensitiva. Questo trial è in fase di reclutamento con il completamento dei trattamenti stimato nel 2018 e risultati nel 2022.

Il progetto Miami per Curare la Paralisi

I ricercatori clinici del Miami Project (Progetto Miami) hanno attualmente numerosi studi e trial clinici disponibili per persone che hanno subito lesioni del midollo spinale; alcuni sono per lesioni acute, altri per lesioni croniche. I trial clinici stanno valutando la sicurezza ed efficacia di diversi interventi cellulari, neuroprotettivi, riparativi o modulatori. Questi includono un trial clinico di Fase I con cellule mielinanti derivate dalle cellule di Schwann del sistema nervoso periferico del paziente stesso (clinicaltrials.gov identifier no. NCT01739023). Il Progetto Miami sta anche sponsorizzando un trial clinico di Fase I per il trapianto di cellule di Schwann umane autologhe (ahSC), in pazienti con lesioni spinali croniche (clinicaltrials.gov identifier no. NCT02354625). Mentre il trial precedente si è completato nel 2017, l’ultimo sta adesso reclutando approssimativamente fino al 2019.

Trial clinici che utilizzano cellule staminali mesenchimali

Le cellule staminali mesenchimali/stromali (CSM) (Mesenchymal/stromal stem cells) vengono correntemente esaminate come possibili trattamenti per lesioni del midollo spinale. Clinical Trials (clinicaltrials.gov) identifica ad oggi un totale di 16 trials con cellule staminali mesenchimali per le lesioni spinali. Questi studi indagano la sicurezza ed efficacia di cellule staminali mesenchimali ottenute dal midollo osseo (9) e tessuto adiposo (grasso) (5) ottenuti dallo stesso paziente, o dal cordone ombelicale (2). Le CSM sono iniettate in diversi modi in questi studi – ad esempio direttamente nel midollo spinale o nella lesione, per endovena o anche per via sottocutanea. La speranza è che, quando trapiantate nel midollo spinale lesionato, queste cellule possano fornire molecole o fattori con proprietà protettive verso il tessuto ed aiutare (indipendentemente dall’integrazione delle cellule e dal loro differenziamento) a ristabilire alcuni dei circuiti importanti per la rete nervosa che trasporta informazioni attraverso il corpo. Informazioni ulteriori possono essere trovate qui.

Trial clinici che usano cellule staminali embrionali

L’azienda biotecnologica Geron, in California, aveva largamente riportato un trial clinico in corso per un trattamento – il primo nel suo genere – che prevedeva l’iniezione di cellule derivate da cellule staminali embrionali umane. Le cellule iniettate erano precursori degli oligodendrociti, le cellule che formano la guaina isolante di mielina attorno agli assoni. I ricercatori speravano che queste cellule, una volta iniettate nel midollo spinale, maturassero e formassero un nuovo strato isolante sulle cellule nervose, ripristinando la capacità dei segnali di attraversare il sito della lesione spinale.

Dopo aver trattato 4 pazienti con queste cellule in un trial clinico di Fase I e non avendo riportato nessun effetto collaterale grave, Geron ha annunciato nel novembre 2011 che avrebbe interrotto il proprio programma sulle cellule staminali. L’azienda ha dichiarato “le cellule staminali rimangono una grande promessa”, ma ha citato ragioni finanziarie per aver spostato il proprio focus su altre aree di ricerca.

Asterias Biotherapeutics

Sulla scia delle tecnologie cellulari inizialmente sviluppate da Geron, Asterias Biotherapeutics ha sviluppato un programma che si concentra sul trattamento delle lesioni al midollo spinale con delle speciali cellule progenitrici degli oligodendrociti (OPCs), precursori degli oligodendrociti. Queste cellule, conosciute come AST-OPC1, sono prodotte a partire da cellule staminali embrionali umane. La speranza è quando trapiantate nel midollo spinale immediatamente dopo la lesione (7-14 giorni), gli OPCs possano rimielinare e riparare la funzione persa.

In un trial clinico di Fase I, a 5 pazienti con lesioni neurologiche complete toraciche, sono state somministrati OPCs derivati da cellule staminali embrionali nel sito della lesione. La somministrazione degli OPCs è stata effettuata con successo in tutti i 5 pazienti con nessun serio effetto collaterale associato alla somministrazione delle cellule stesse o al regime associato di immunosoppressione. In 4 dei 5 pazienti, immagini ottenute tramite risonanza magnetica hanno indicato una riduzione del volume della lesione nel midollo spinale.

Un secondo studio di Fase I/II (per l’aumento della dose) basato sulle cellule AST-OPC1 sta attualmente reclutando pazienti con lesioni del midollo spinale acute (14-30 giorni post-lesione), complete, sensomotorie, cervicali (clinicaltrials.gov numero identificativo NCT02302157).

Altri trial clinici per lesioni del midollo spinale

Experimental Treatments for Spinal Cord InjuriesAl di fuori dei trial clinici approvati, alcune aziende offrono trattamenti basati su cellule staminali per pazienti con lesioni al midollo spinale. Non c’è nessuna prova significativa dell’efficacia dei trattamenti offerti. Chiunque fosse interessato a pagare per questi trattamenti è incoraggiato a discuterne prima col proprio medico curante e a leggere questa scheda informativa preparata da un gruppo di dottori specializzati in lesioni del midollo spinale:

Trattamenti sperimentali per Lesioni del Midollo Spinale: Cosa dovresti sapere se stai considerando di partecipare ad un trial clinico (solo in inglese)

 

No. Nonostante le cellule staminali siano molto utili nella ricerca per le lesioni midollari e si stia iniziando a testarle in trial clinici, al momento non esistono trattamenti con cellule staminali comprovati e approvati per le lesioni del midollo spinale. Numerosi approcci differenti e tipi di cellule staminali sono in studio, attualmente, per il loro potenziale uso in trattamenti futuri. In base al tipo di cellula staminale e il modo in cui le cellule sono impiantate, lo scopo delle varie strategie è di creare un ponte attraverso la lesione affinché gli assoni possano rigenerarsi, rimpiazzare la mielina persa e proteggere il midollo dalla diffusione di ulteriori danni in seguito alla lesione. E’ probabile che nuovi trial clinici nasceranno da queste strategie.