Dystrofia mięśniowa: jak pomóc mogą komórki macierzyste?
Jesteśmy w trakcie tłumaczenia i aktualizacji tego materiału w Twoim języku. Poniżej dostępne jest tłumaczenie poprzedniej wersji. W celu zapoznania się z najnowszą wersją, dostępną obecnie tylko w języku angielskim, zmień język na angielski.
Dystrofia mięśniowa jest chorobą powodującą niszczenie mięśni, która przyjmuje wiele różnych postaci. Na świecie 1 na 3500 chłopców rodzi się z najbardziej powszechną postacią tej choroby - dystrofią mięśniową Duchenne’a. W jaki sposób badania nad komórkami macierzystymi mogą doprowadzić do opracowania nowych leków?
Dystrofie mięśniowe to grupa chorób o podłożu genetycznym, powodujących osłabienie i postępujący zanik mięśni serca oraz mięśni szkieletowych.
U chorych z dystrofią mięśniową Duchenne'a obserwuje się brak białka o nazwie dystrofina, co zwiększa podatność mięśni na uszkodzenia. Uszkodzenia prowadzą do powstawania stanów zapalnych, które powodują dalsze zniszczenia w tkance mięśniowej.
U osób zdrowych komórki macierzyste mięśni, zwane komórkami satelitarnymi, tworzą mioblasty, które naprawiają zniszczone włókna mięśniowe. W przypadku pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a komórki satelitarne nie nadążają z produkcja mioblastów i zostają szybko wyczerpane.
Obecnie naukowcy badają szczegółowo komórki satelitarne i przyczyny uszkodzeń mięśni, jak również leki mogące zredukować niszczenie mięśni, takie jak leki przeciwzapalne.
W badaniach naukowcy skupiają się na znalezieniu sposobów na zachowanie i przywrócenie prawidłowego funkcjonowania mięśni poprzez przeszczepienie pacjentom komórek produkujących dystrofinę. Komórki te mogą pochodzić zarówno od zdrowych dawców, jak i od samych pacjentów - po modyfikacji genetycznej.
Indukowane pluripotentne komórki macierzyste (iPS) są badane pod kątem ich przydatności do produkcji znacznych ilości komórek ze zdrowymi genami dystrofiny.
Największym wyzwaniem dla leczenia opartego na przeszczepie komórek dawcy jest potencjalne odrzucenie przeszczepu przez układ immunologiczny pacjenta. Leczenie chorych z użyciem ich własnych komórek (zmodyfikowanych genetycznie lub komórek iPS) może wyeliminować ryzyko odrzucenia, jednak niesie ze sobą inne zagrożenia.
U pacjenta wszystkie mięśnie są osłabione i wymagają leczenia. Równomierne rozprowadzenie komórek do wszystkich mięśni ciała stanowi ogromne wyzwanie dla terapii z wykorzystaniem komórek macierzystych.
Terapie z wykorzystaniem komórek macierzystych mają stosunkowo małą efektywność zagnieżdżania się przeszczepianych komórek w uszkodzonych mięśniach (tzw. “niskie zasiedlenie”).
Dystrofie mięśniowe to grupa genetycznych chorób wpływających na mięśnie szkieletowe i często na mięśnie serca. Objawy to przede wszystkim osłabienie mięśniowe i postępujące niszczenie mięśni. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest najbardziej powszechną i bardzo ostrą postacią choroby. Jest ona spowodowana wadą genetyczną, która uniemożliwia produkcję białka o nazwie dystrofina. Bez dystrofiny mięśnie są słabe i łatwo ulegają uszkodzeniu. W miarę upływu czasu zniszczenia są coraz większe i organizm nie jest w stanie ich naprawić, co powoduje postępującą niepełnosprawność pacjentów.
Większość mięśni składa się z wiązek włókien mięśniowych, długich komórek posiadających wiele jąder, jednak mięśnie zawierają również wiele innych rodzajów komórek, łącznie z komórkami macierzystymi. Komórki macierzyste są częścią systemu naprawczego organizmu. Mogą one tworzyć inne rodzaje komórek, a także mogą tworzyć kopie samych siebie. Kiedy włókna mięśniowe zostają uszkodzone, wysyłają sygnały chemiczne do komórek satelitarnych mięśni, aby wytworzyły nowe włókna mięśniowe lub żeby połączyły się z istniejącymi w celu naprawy uszkodzeń. Jednocześnie niektóre komórki satelitarne mięśni tworzą swoje kopie, aby zapewnić odpowiednią liczbę komórek macierzystych, które będą kontynuować naprawy i zastępować włókna mięśniowe w przyszłości.
Naukowcy uważają, że ponieważ w DMD mięśnie ulegają nieustannemu uszkodzeniu, komórki satelitarne są nadmiernie obciążone i tracą zdolność samoreplikacji. Komórki satelitarne są niezbędne do naprawy mięśni, więc w miarę zmniejszania się liczby tych komórek, zmniejsza się również zdolność do naprawy mięśni. Zamiast tego, zniszczone komórki mięśniowe zastępowane są przez komórki tłuszczowe i blizny, co osłabia mięśnie powodując, że nie są one w stanie pracować efektywnie.
Obecnie nie ma możliwości wyleczenia dystrofii Duchenne’a. Celem terapii jest wzmocnienie mięśni pacjentów i zredukowanie niektórych objawów choroby. Sterydy stosowane są rutynowo w celu spowolnienia osłabiania mięśni, ale mają jednak wiele skutków ubocznych, takich jak osłabienie kości prowadzące do osteoporozy, nadciśnienia czy spowolnionego wzrost. W utrzymaniu siły i elastyczności mięśni częściowo pomocna jest fizjoterapia. Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości będą w stanie naprawiać lub zastępować zniszczone włókna mięśniowe, stosując różne strategie, jak na przykład przeszczepy produkujących dystrofinę komórek, aby przywrócić lub przynajmniej zachować funkcjonowanie mięśni.
Istnieje kilka rodzajów komórek macierzystych, które, zdaniem naukowców, będą mogły być wykorzystywane do opracowania leczenia dystrofii mięśniowej. Badane obecnie metody to:
- Produkowanie zdrowych włókien mięśniowych: naukowcy mająnadzieję, że po wszczepieniu pacjentowi komórek macierzystych pozbawionych defektu genetycznego powodującego DMD, będą one generować w pełni sprawne włókna mięśniowe, które zastąpią te uszkodzone.
- Redukowanie stanu zapalnego: W dystrofii mięśniowej zniszczone włókna mięśniowe objęte sa stanem zapalnym, co przyspiesza proces degeneracji. Naukowcy są zdania, że pewne rodzaje komórek macierzystych mogą uwalniać związki chemiczne redukujące stan zapalny, co spowolni postępowanie choroby.
Poza komórkami macierzystymi, testowane na pacjentach i w badaniach przedklinicznych są także inne rodzaje terapii, takie jak terapia genowa i leki małocząsteczkowe naprawiające uszkodzone geny. W przyszłych terapiach najprawdopodobniej wykorzystywana będzie kombinacja dwóch lub więcej z tych metod.Naukowcy badają także, jaką rolę odgrywają komórki macierzyste w „konserwacji” i naprawie zdrowych mięśni, w celu lepszego zrozumienia co nie działa w dystrofii mięśniowej i jak tą wadę można naprawić.
Większość prowadzonych obecnie badań skupia się na opracowywaniu sposobów na przywrócenie produkcji brakującego białka – dystrofiny - w mięśniach pacjentów z DMD.
Mioblasty
Mioblasty to komórki, które powstają z komórek satelitarnych. Łączą się one, tworząc w ten sposób włókna mięśniowe. Po wstrzyknięciu ich do mięśnia myszy z chorobą podobną do DMD, mioblasty od zdrowego dawcy łączą się z uszkodzonymi włóknami mięśniowymi i częściowo przywracają produkcję dystrofiny. Niestety, badania wykazały, że przeszczepy mioblastów do dużych mięśni nie są skuteczne u ludzi. Tylko nieliczne przeszczepione mioblasty są w stanie przeżyć po wstrzyknięciu ich do mięśni objętych dystrofią, a jeśli pochodzą od dawcy, dodatkowo atakowane są przez komórki odpornościowe organizmu.
Istnieją także problemy natury praktycznej: chociaż mioblasty być może mogłyby zostać zastosowane jako element leczenia w chorobach, w których dystrofia obejmuje niewielkie lub konkretne partie mięśni w organizmie (jak obecnie wykazano w przypadku oczno-gardłowej dystrofii mięśniowej, OPMD), DMD ma wpływ na wszystkie mięśnie w organizmie. Pozyskanie znacznych ilości komórek potrzebnych do przeszczepu, a następnie wstrzyknięcie ich do organizmu, byłoby niezwykle trudne. Ponadto, aby leczyć każdy mięsień, komórki musiałyby zostać wstrzyknięte do krwiobiegu i rozprowadzone po całym organizmie. Mioblasty nie mogą być podane w ten sposób, ponieważ nie są w stanie przeniknąć przez ściany naczyń krwionośnych i przemieścić się z krwi do sąsiednich mięśni.
Mezoangioblasty
Mezoangioblasty (MABy) to rodzaj komórek macierzystych, komórki „progenitorowe”. Komórki te można znaleźć w ścianach naczyń krwionośnych. Badania wykazały, że zdrowe mezoangioblasty mogą tworzyć produkujące dystrofinę włókna mięśniowe zarówno u psów, jak i u myszy z dystrofią mięśniową. Stopień odwrócenia uszkodzenia mięśni wahał się u poszczególnych zwierząt. Co ważne, mezoangioblasty mogą przekraczać ściany naczyń krwionośnych, mogą więc zostać dostarczone do wszystkich mięśni w organizmie poprzez wstrzyknięcie ich do krwiobiegu. Niektórzy naukowcy sugerują, że przeszczepione mezoangioblasty nie zostaną prawdopodobnie zaatakowane przez układ odpornościowy jak w przypadku innych rodzaów komórek macierzystych mięśni, jednak nie są tego całkowicie pewni.
We Włoszech została obecnie ukończona próba kliniczna we wczesnej fazie, w której udział brało 5 pacjentów. Badania te wykazały, iż mezoangioblasty od zdrowych dawców mogą być bezpiecznie stosowane w leczeniu dzieci z DMD, przy równoczesnym wyciszeniu układu immunologicznego, jednak skuteczność tej terapii była niewielka (było to powiązane z zaawansowanym stadium choroby u pacjentów objętych leczeniem).
Najlepszym rozwiązaniem w celu uniknięcia odrzucenia przez system odpornościowy byłoby pobranie własnych mezoangioblastów pacjenta, a następnie skorygowanie ich genetyczne, aby produkowały dystrofinę, przed ponownym wszczepieniem ich pacjentowi. Wyniki takich badań nie będą dostępne przez najbliższych kilka lat. W przyszłości młodsi pacjenci, u których komórki mięśniowe jeszcze nie zostały objęte postępującą chorobą, będą poddani leczeniu (bezpieczeństwo zastosowania takiej procedury zostało już określone).
Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (komórki iPS)
Komórki iPS mogą być wyprodukowane właściwie ze wszystkich komórek ciałai są pluripotencjalne – oznacza to, że mogą one tworzyć każdą komórkę ciała. Niedawno naukowcy odkryli, jak zmienić pobrane ze skóry pacjenta komórki iPS w komórki zachowujące się jak normalne mezoangioblasty.Kiedy te podobne do mezoangioblastów komórki zostały wstrzyknięte myszom z dystrofią mięśniową, myszy te odzyskały częściowo siłę mięśni, mogły wykonywać ćwiczenia przez dłuższy czas i produkowały potrzebne białka. Są to jednak badania we wczesnej faziei konieczna jest ich kontynuacja, aby ustalić, czy tego rodzaju leczenie będzie bezpieczne i efektywne w przypadku ludzi. Wyniki jednak sugerują, że podobne do mezoangioblastów komórki wyhodowane z komórek iPS mogą być obiecującym sposobem leczenia różnego rodzaju dystrofii mięśniowych. Ponieważ komórki iPS mogą powielać się w nieskończoność, z własnych komórek skóry pacjenta można wyhodować dowolną liczbę mezoangioblastów i następnie wstrzyknąć je do krwiobiegu. Komórki te są łatwiejsze do wyhodowania w warunkach laboratoryjnych, a także jest mniej prawdopodobne, aby zostały odrzucone przez układ odpornościowy pacjenta niż w przypadku komórek pochodzących od dawcy.
W dystrofii mięśniowej substancje zapalne produkowane są zarówno przez zniszczone mięśnie, jak i przez system odpornościowy. Substancje te zabijają komórki mięśniowe i sprawiają, że środowisko staje się nieprzyjazne dla wzrostu i przetrwania nowych komórek. Naukowcy są zdania, że będą w stanie spowolnić proces niszczenia mięśni poprzez zredukowanie stanu zapalnego mięśni. Obecnie stosowane są w tym celu sterydy, jednak naukowcy szukają alternatywnych rozwiązań, które obejmują:
Terapie lekowe
Naukowcy prowadzą badania nad alternatywnymi lekami przeciwzapalnymi lub lekami wspomagającymi wzrost mięśni, które będą stosowane przy leczeniu dystrofii mięśniowej. Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych nad wieloma nowymi cząsteczkami, ale w tej chwili wciąż brakuje jednoznacznych wyników. Niektóre nowe cząsteczki, takie jak PTC124 (który działa poprzez naprawę defektu w genie) zostały dopuszczone na rynek europejski, ale nadal brakuje jednoznacznych wyników. Sytuacja jest podobna przy małych cząsteczkach (oligonukleotydach) które powodują, iż maszyneria komórkowa omija mutację zapobiegającą syntezie dystrofiny (ang. “exon skipping”)
Obecnie nie ma jeszcze terapii na dystrofię mięśniową opartych na komórkach macierzystych. Badania wykazują, że istnieją różne interesujące możliwości opracowania potencjalnie efektywnych przyszłych terapii. Konieczne są jednak dalsze badania w celu ustalenia ich efektywności i bezpieczeństwa u ludzi. Główne wyzwania, przed którymi stają naukowcy to:
- Zapobieganie odrzuceniu przeszczepionych komórek przez system odpornościowy
- Dostarczanie komórek do krwiobiegu, żeby dotrzeć do zniszczonych chorobą mięśni
- Rozwiązanie problemu małej efektywności zagnieżdżania się przeszczepianych komórek. Przykładowo przy przeszczepie szpiku kostnego, komórki wadliwe są usuwane. W dystrofii mięśniowej mięśnie objęte chorobą nie mogą być usunięte i przeszczepione komórki nie mają odpowiedniej „przestrzeni” na zagnieżdżenie się
Broszura została opracowana przez Rachel Gill, zrecenzowana przez Giulio Cossu, i zredagowana przez Jan Barfoot.
Przetłumaczone na Polski przez Barbara Banasiuk i Karolinę Punovuori i sprawdzone przez Mieszka Wilk
Zdjęcie wprowadzające: struktura mięśniowa i diagram ilustrujący wykorzystanie komórek iPS w badaniach nad leczeniem z wykorzystaniem komórek macierzystych opracowane zostały przez Emmę Kemp z wykorzystaniem Servier Medical Art. Zdjęcie mięśnia pacjenta z dystrofią Duchenne’a: Dr. Edwin P. Ewing, Jr, oraz dzięki uprzejmości Public Health Image Library, US Department of Health and Human Services. Fotografia włókna mięśniowego: Mike Kayser, Wellcome Images.
Zdjęcie włókien mięśniowych wyhodowanych z mezoangioblastu dzięki uprzejmości OptiStem i Giulio Cossu.