Leucemia: in che modo le cellule staminali possono essere d’aiuto?
I pazienti affetti da leucemia furono tra i primi ad essere curati grazie al trapianto di cellule staminali del sangue. Oggi questo tipo di terapia viene somministrata a migliaia di pazienti malati di leucemia in tutto il mondo. Tuttavia, esistono ancora molte difficoltà. La ricerca attuale mira ad ampliare la nostra conoscenza delle malattie del sistema sanguineo, e di migliorarne le terapie. Quali sono le ultime scoperte e quali sono le difficoltà ancora rimaste?
Leucemia è un termine generico usato per indicare diversi tipi di tumori del sangue, i quali hanno diverse cause, cure ed esiti. Le leucemie acute sono caratterizzate dalla produzione di un numero estremamente elevato di cellule del sangue che non funzionano a dovere e spesso sopprimono la produzione delle cellule del sangue normali.
Le terapie attuali a base di cellule staminali per trattare gravi leucemie possono includere il trapianto di cellule staminali del sangue (conosciuto anche come trapianto di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di midollo osseo o di sangue del cordone ombelicale).
Migliaia di pazienti affetti da leucemia in tutto il mondo hanno ricevuto con successo trapianti di cellule staminali del sangue. Sebbene queste terapie comportino ancora seri rischi, questi rischi sono diminuiti significativamente col passare degli anni, grazie alle conoscenze che i ricercatori hanno acquisito sulla leucemia e sulle cellule staminali del sangue.
Oggi i ricercatori conoscono la maggior parte delle mutazioni geniche che con maggior probabilità sono presenti nei diversi tipi di leucemie. Studi continuano ad esaminare le cellule staminali ematopoietiche (chiamate HSC in inglese) e cosa trasformi le HSC (o le loro cellule figlie) in cellule leucemiche cancerose.
Per ridurre i problemi associati ai trapianti di HSC, i ricercatori stanno esaminando nuovi approcci. Questi includono: terapie che utilizzano cellule del sistema immunitario; strategie per stimolare la risposta immunitaria del paziente; metodi per ripristinare più rapidamente la produzione di cellule del sangue in più pazienti, utilizzando, per il trapianto, cellule ottenute con metodi attuali o alternativi. Questo ultimo approccio include strategie per espandere le HSC in laboratorio, o per derivare HSC da cellule chiamate cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC in inglese), che sono cellule immortali oggi facilmente prodotte in laboratorio.
Subito prima di un trapianto di HSC, il sangue e il sistema immunitario del paziente vengono gravemente compromessi dalla chemioterapia. Questo rende il paziente incapace di combattere le infezioni, fintanto che le cellule trapiantate non abbiano rigenerato le cellule mature richieste per questa funzione. Una sfida continua è quindi ridurre la vulnerabilità del paziente alle infezioni nell’intervallo di tempo necessario per le HSC trapiantate a ricostruire il sistema immunitario del paziente.
La seconda grande sfida è dovuta alle possibili differenze genetiche tra le HSC trapiantate e il paziente, anche quando il tipo di tessuto del donatore e del paziente siano altamente compatibili. Queste differenze possono creare seri, imprevedibili problemi di incompatibilità e causare il rigetto delle cellule HSC trapiantate, o l’attacco dei tessuti del paziente da parte delle HSC. Questa situazione viene chiamata malattia del trapianto contro l’ospite (o malattia acuta da rigetto) ed in casi estremi puo’ essere fatale.
Leucemia è un termine usato per descrivere molti tipi diversi di cancro del sangue. Ciò che accomuna questi differenti tipi di cancro è una esagerata produzione di globuli bianchi (anche chiamati leucociti) che non maturano normalmente. Nelle tipologie più gravi di leucemia i globuli bianchi hanno le sembianze di normali cellule immature, chiamate blasti. Tuttavia, perché rimangono bloccati in uno stadio immaturo, questi blasti leucemici non sono capaci di compiere le funzioni dei normali globuli bianchi, e cioè di difendere il corpo contro le infezioni e le malattie. Nella maggior parte delle leucemie acute, questi blasti leucemici si accumulano nel midollo osseo e nel sangue, bloccando la produzione di globuli bianchi normali. La produzione di un numero eccessivo di cellule nel sangue e la perdita della capacità di combattere le infezioni rende le leucemie rapidamente fatali se non curate.
Le leucemie possono essere classificate sulla base della gravità della malattia (quanto velocemente progredisce) e sulla base del tipo di globuli bianchi che si trasformano in cancerosi:
- Leucemie acute sono leucemie in cui le cellule leucemiche crescono velocemente e perciò devono essere trattate rapidamente. Sono di solito sotto-classificate come leucemia linfoblastica acuta (ALL in inglese) o leucemia mieloblastica acuta (AML in inglese), a seconda del tipo di globuli bianchi interessati.
- Leucemie croniche sono leucemie in cui le cellule leucemiche crescono più lentamente e le normali cellule del sangue possono ancora essere prodotte. I sintomi risultano perciò più lievi e la leucemia può sfuggire alla diagnosi per diversi anni prima di essere riconosciuta. Le leucemie croniche sono di solito sotto-classificate come leucemia linfoblastica cronica (CLL in inglese) o leucemia mieloblastica cronica (CML in inglese) a seconda del tipo di globuli bianchi interessati.
- Esistono poi altri tipi e sottotipi di leucemie che hanno sintomi e patologia intermedi.
Come la maggior parte dei tumori, le leucemie sono causate da una serie di rare mutazioni (cambiamenti) in alcuni geni. Queste mutazioni insorgono in genere spontaneamente, con una frequenza molto bassa, nelle cellule precursori primitive da cui, per tutta la durata della vita, hanno origine le cellule del sangue. Molto raramente, la versione mutata di uno di questi geni può essere trasmessa per via ereditaria, rendendo l’individuo in cui questo avviene altamente predisposto allo sviluppo della malattia. Altre cause note, seppur rare, includono l’esposizione accidentale a radiazioni ed il trattamento con alcuni tipi di farmaci anti-tumorali. Tuttavia, affinché la leucemia possa svilupparsi, si ritiene che molteplici mutazioni debbano accumularsi per alterare permanentemente il programma che controlla la normale produzione di cellule del sangue.
Un vasto numero di mutazioni genetiche sono state associate a leucemie umane e, in alcuni casi, una specifica mutazione è stata associata costantemente ed in modo univoco con un tipo particolare di leucemia. Per la leucemia mieloide cronica (CML in inglese), la conoscenza del tipo di mutazione responsabile ha permesso lo sviluppo di un farmaco (Gleevec) capace di uccidere le cellule leucemiche in pazienti ai primi stadi della malattia (fase cronica). Tuttavia, per gli altri tipi di leucemie, la varietà delle mutazioni presenti rende lo sviluppo di terapie specifiche molto complesso.
Si pensa che, poiché per svilupparsi molti tipi di leucemia richiedono diverse rare mutazioni, il primo cambiamento avvenga in una cellula che rimarrà poi nel corpo per molto tempo. Si pensa che tali cellule possano essere i precursori primitivi delle cellule del sangue, anche chiamati cellule staminali ematopoietiche (HSC in inglese). Le HSC sono responsabili della creazione di nuove cellule del sangue nel nostro corpo per tutta la durata della vita. Se una cellula staminale viene compromessa da un cambiamento genetico, tutte le cellule che produrrà erediteranno la stessa mutazione. Per la CML è stato dimostrato che la malattia inizia con una singola mutazione in una cellula staminale ematopoietica. Tuttavia, le cellule figlie di quella prima cellula mutata andranno successivamente incontro ad una serie di passaggi prima di svilupparsi in un globulo bianco maturo e l’acquisizione di nuove mutazioni può avvenire in uno qualunque di questi passaggi.
Le leucemie acute di norma richiedono un trattamento immediato ed intensivo. A seconda del tipo specifico di leucemia, e di molti altri fattori dipendenti dal paziente stesso, il trattamento può includere la chemioterapia, la somministrazione di steroidi, o terapie più intensive quali una chemioterapia ad alto dosaggio seguita dal trapianto di cellule HSC sane.
L’utilizzo di chemioterapici ad alto dosaggio è, ad oggi, il metodo più efficace per distruggere le cellule leucemiche e curare il paziente. Tuttavia, contemporaneamente, esso danneggia severamente anche le cellule sane, in grado di produrre sangue normale, ancora presenti nel midollo osseo. Per rimpiazzare queste cellule i pazienti sono quindi sottoposti ad un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC), assieme ad altri tipi di cellule che contribuiscono alla terapia. Le cellule utilizzate per il trapianto possono essere prelevate dal sangue o dal midollo osseo di un donatore sano. Questi tipi di trapianto sono efficaci perché contengono importanti cellule del sistema immunitario che sono d’aiuto nell’uccidere le cellule leucemiche, in aggiunta a diverse sotto-popolazioni di HSC che ripristinano la produzione di sangue. A volte, le cellule del paziente stesso possono essere usate per il trapianto, nel caso in cui sia possibile raccogliere un numero di cellule sane sufficiente prima del trapianto. Se un donatore è richiesto, deve essere compatibile con il paziente per ridurre il rischio di rigetto.
La chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali ematopoietiche continua ad essere uno dei metodi più efficaci per il trattamento di molti tipi di leucemie acute.
Tuttavia, gli effetti collaterali rendono questa procedura rischiosa e potenzialmente fatale, e spesso causano sostanziali effetti post-terapia sui sopravvissuti a lungo termine, soprattutto nei bambini. Perciò, questo tipo di terapia viene preso in considerazione solo quando esiste un alto grado di compatibilità con le cellule del donatore e quando la malattia ha una prognosi sfavorevole.
Nonostante il successo dei trapianti a base di cellule staminali ematopoietiche per combattere la leucemia, l’uso di cellule provenienti da un donatore sano può’ avere effetti collaterali molto gravi:
Infezioni – Le cellule staminali trapiantate hanno bisogno di tempo per produrre un numero di cellule mature del sangue adeguato per combattere efficacemente le infezioni, anche quando vengono utilizzati “fattori di crescita” per velocizzare il processo.Durante l’inevitabile ritardo nel ripopolamento del sistema immunitario, il paziente rimane estremamente vulnerabile ad infezioni. Tenere il paziente sotto stretta osservazione, limitare il contatto con altre persone e la somministrazione preventiva di antibiotici sono accortezze che possono aiutare a ridurre il rischio di infezioni.
Malattia del trapianto contro l’ospite – Questa complicazione si verifica quando le cellule del sangue provenienti dal donatore attaccano i tessuti sani del paziente. I sintomi includono sfoghi cutanei, diarrea, vesciche e febbre. La malattia del trapianto contro l’ospite è una complicazione seria e potenzialmente fatale che può essere minimizzata effettuando un attento abbinamento tra il tipo tissutale del donatore e quello del paziente. La soluzione più semplice a questo problema si ha quando il paziente ha fratelli o sorelle compatibili. Altre possibili strategie per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite includono la soppressione del sistema immunitario del trapianto tramite la somministrazione di farmaci e la rimozione di specifici tipi cellulari (linfociti) dal trapianto. Tuttavia, è chiaro oggi che le cellule immunitarie trapiantate giocano un ruolo fondamentale nella eliminazione delle cellule leucemiche del paziente. Per questo la grande sfida è ottenere un bilanciamento tra un efficace effetto di trapianto contro leucemia e un minimo effetto di trapianto contro l’ospite.
Ricercatori e medici stanno inoltre lavorando allo sviluppo di nuove metodologie di trapianto che permettano il superamento di questi limiti. Un’altra sfida è rappresentata dalla scarsità di donatori e, a questo proposito, diverse organizzazioni sono al lavoro allo scopo di accrescere il numero di volontari iscritti ai registri per la donazione.
La chemioterapia ad alto dosaggio, somministrata ai pazienti affetti da leucemia prima del trapianto, distrugge sia le cellule leucemiche che le cellule sane del midollo osseo. Nuove tipologie di trapianto chiamate mini-allotrapianti o allotrapianti a ridotta intensità sono state sviluppate per ridurre i rischi sulle cellule sane e stimolare la risposta immunitaria del trapianto sulla leucemia. Queste procedure permettono di somministrare la chemioterapia a dosaggi più bassi, riducendo così il danno a carico del midollo osseo. Successivamente, le cellule immunitarie del donatore sono trapiantate insieme alle sue cellule staminali ematopoietiche affinchè le prime possano attaccare ed eliminare ogni rimanente cellula leucemica. Questo tipo di trapianto comporta minori effetti collaterali sebbene alcuni seri rischi permangono, in modo particolare l’effetto del trapianto contro l’ospite.
Diverse nuove tecniche che potrebbero essere d’aiuto nella prevenzione della malattia del trapianto contro l’ospite sono state messe a punto e vengono attualmente testate in clinica. Certi tipi di cellule immunitarie (linfociti T regolatori) che hanno un effetto soppressivo sul sistema immunitario potrebbero essere somministrate al paziente. Questa procedura può aiutare a prevenire l’attacco inflitto alle cellule del donatore dalle cellule immunitarie del paziente stesso. In alternativa, si stanno facendo dei tentativi di rimozione selettiva delle cellule immunitarie che causano la malattia del trapianto contro l’ospite dal trapianto stesso. Un’altra importante promessa clinica, in particolare per certe leucemie linfoidi, prevede l’utilizzo di cellule del sistema immunitario ingegnerizzate specificatamente per uccidere le cellule leucemiche del paziente.
Scienziati e medici stanno inoltre attualmente cercando di mettere a punto delle terapie in grado di ridurre il tempo richiesto al sistema immunitario del paziente per riprendersi in seguito al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Ai pazienti viene ora somministrato di routine un trattamento con specifiche proteine chiamate fattori di crescita, le quali sono in grado di incrementare la produzione di particolari cellule del sistema immunitario necessarie a combattere le infezioni. In questo modo, potrebbe essere possibile ridurre il rischio di un’infezione durante la fase di recupero del paziente. Un’altra area di ricerca si occupa di sviluppare metodi per espandere le cellule staminali ematopoietiche in laboratorio. Questa strategia è di importanza chiave per poter utilizzare le cellule del sangue del cordone ombelicale, che vengono donate al momento della nascita di un neonato e congelate per uso futuro. Queste cellule hanno un grande potenziale rigenerativo ma il loro numero è insufficiente per poter essere utilizzate con successo negli adulti, se non combinando le cellule provenienti da più’ donazioni.
La ricerca sulle cellule staminali è in rapida crescita. Nuove tecnologie, come le cellule staminali pluripotenti indotte (induced pluripotent stem cells) o la produzione di cellule staminali ematopoietiche a partire da altri tipi di cellule, sono già state sviluppate e sono in uso in laboratorio. I ricercatori possono quindi utilizzare queste tecnologie per apprendere come le normali cellule staminali emopoietiche vengono mantenute nel nostro organismo, come si sviluppano le leucemie umane e come disegnare nuove terapie farmacologiche più efficaci e meno tossiche. Questi studi potrebbero portare a risultati rivoluzionari, aiutando a superare i limiti imposti degli attuali trapianti e il problema della mancanza di donatori compatibili.
Video from Nature on leukaemia: discovery, how it works and current research (6 mins)
World Marrow Donor Association
Center for International Blood and Bone Marrow Transplantation Research
Anthony Nolan Foundation bone marrow donor registry UK
US National Marrow Donor Program
The European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation
UK National Health Service information on bone marrow transplants
Questa scheda e’ stata create da Christine Weber nel 2013.
Revisionata nel 2013 da Connie Eaves e Linda Barber.
Revisionata e aggiornata nel 2015 e nel 2018 da Connie Eaves.
Tradotta in Italiano da Virginia Turati e Francesca Taglini.
Immagine principale della leucemia mieloide cronica ad opera di Junia Melo/Wellcome Images. Il sangue sano ad opera di Spike Walker/Wellcome Images. Crisi blastica nella leucemia mieloide cronica ad opera di CDC/ Stacy Howard. Immagine del campione di leucemia acuta del sangue ad opera di Wellcome Images. Immagine di pazienti con la leucemia a dimostrazione delle procedure di somministrazione della chemioterapia rilasciata nel pubblico dominio da Bill Branson.
