Leucemia: ¿cómo pueden ayudar las células madre?
Los pacientes con leucemia fueron de los primeros en ser sometidos a tratamientos en los que trasplantes de células madre de sangre hicieron posible su cura. Hoy en día este tipo de terapia es administrada a miles de pacientes con leucemia en todo el mundo. Sin embargo, aún persisten muchas dificultades. La investigación en curso tiene como objetivo mejor nuestra comprensión de numerosas enfermedades que afectan al sistema de formación de la sangre y mejorar los tratamientos. ¿Cuáles son los últimos avances y cuáles son los desafíos pendientes?
La leucemia es un término general utilizado para referise a cánceres de la sangre distintos, con diferentes causas, tratamientos y resultados. Las leucemias agudas se caracterizan por la producción de niveles anormalmente elevados de células de la sangre que no funcionan correctamente y a menudo suprimen la producción de células de la sangre normales.
Los tratamientos con células madre actuales para leucemias severas pueden incluir trasplantes de células madre de la sangre (también conocidos como trasplantes de células madres hematopoyéticas, trasplantes de médula ósea o trasplantes de sangre del cordón umbilical).
Miles de pacientes con leucemia de todo el mundo han recibido con éxito trasplantes de células madre de la sangre. Aunque estos tratamientos aún conllevan riesgos severos, estos riesgos han ido disminuyendo mucho con los años a medida que los investigadores han ido descubriendo más sobre la leucemia y las células madre de la sangre.
Hoy en día, los investigadores conocen la mayoría de las mutaciones genéticas que se encuentran en cualquier tipo de leucemia. En los estudios se siguen examinando las células madre hematopoyéticas (CMH) y lo que las convierte a ellas (o a sus células hijas) en células de leucemia.
Para reducir las actuales limitaciones de los trasplantes de CMH, los investigadores están estudiando nuevos enfoques. Estos incluyen el desarollo de tratamientos con células inmunitarias, formas de aumentar la inmunidad de los pacientes y formas de recuperar la producción de células de la sangre en pacientes más rápidamente mediante el uso de células para los trasplantes provenientes tanto de fuentes habituales como de otras nuevas fuentes alternativas. Este último enfoque incluye estrategias para expandir CMH en laboratorios o derivar CMH de células llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC, de las siglas en inglés), que son células inmortales que pueden ser generadas fácilmente en laboratorios.
Inmediatamente antes de realizar un trasplante, se destruyen por completo la sangre y el sistema inmunitario del paciente mediante quimioterapia. Esto deja al paciente incapaz de combatir infecciones hasta que las células transplantadas han regenerado las células maduras requeridas para proporcionar esta capacidad inmune. Un gran reto actual es reducir esta vulnerabilidad de los pacientes a contraer infecciones mientras las CMH trasplantadas reconstruyen el sistema inmunitario del paciente.
Un segundo gran reto surge de las pequeñas diferencias genéticas entre las CMH trasplantadas del donante y el paciente, incluso cuando los tipos de tejido del donante y del paciente son compatibles. Estas diferencias pueden dar lugar a serias complicaciones imprevistas, resultantes en el rechazo de células transplantadas o en el ataque a los tejidos del paciente por parte de estas. Este fenómeno se denomina enfermedad de injerto contra huésped y, en casos extremos, puede ser mortal.
La leucemia es un término usado para describir muchos tipos diferentes de cánceres de la sangre. Todas estas enfermedades se originan debido a la producción excesiva de glóbulos blancos (también llamados leucocitos) que no maduran de forma normal. En los tipos más severos de leucemia estas células presentan el aspecto de células inmaduras normales llamadas blastos. Al mantenerse estancadas en este estado inmaduro, estos blastos leucémicos no son capaces de realizar las funciones de las células sanguíneas maduras normales, que es la defensa del cuerpo contra las infecciones. En la mayoría de formas de leucemia aguda, estos blastos leucémicos se acumulan en la médula ósea, así como en la sangre, y también suprimen la formación de células sanguíneas normales. La producción de un número excesivo de células en la sangre y la pérdida de la capacidad para combatir infecciones es lo que hace de la leucemia una enfermedad mortal si no se trata correctamente.
Las leucemias se agrupan en función de la severidad de la enfermedad (es decir, cómo de rápido prolifera), y los tipos de glóbulos blancos afectados:
- Leucemias agudas son aquellas enfermedades en las que las células leucémicas proliferan rápidamente y por tantos deben ser tratadas inmediatamente. Las leucemias agudas son normalmente subclasificadas como leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA) en función del tipo de glóbulo blanco afectado.
- Leucemias crónicas son aquellas enfermedades en las que las células leucémicas proliferan más lentamente y puede que sigan permitiendo la producción de células sanguíneas normales. Por tanto, los síntomas pueden ser mucho más leves y la enfermedad puede no ser diagnosticada durante años. Las leucemias crónicas también son normalmente subclasifican como leucemia linfática crónica (LLC) o leucemia mieloide crónica (LMC) en función del tipo de glóbulo blanco afectado.
- Además, existen otros tipos y subtipos de leucemias que presentan síntomas y patologías intermedios.
Las leucemias tanto crónicas como agudas pueden desarollarse en la infancia temprana y con mayor incidencia conforme avanza la edad. No obstante, las propiedades de las células leucémicas que aparecen en niños muy pequeños son normalmente algo distintas de las que se encuentran en adultos y su tratamiento es también más complicado.
Como en la mayoría de los cánceres, las leucemias son causadas por una serie de mutaciones (cambios anómalos) en ciertos genes. Dichas mutaciones surgen de manera espontánea y muy esporádicamente en las células sanguíneas primitivas durante la vida. Muy raramente, una de las versiones mutadas de estos genes puede ser heredada, dando lugar a una alta predisposición del individuo a desarrollar leucemia. Otras causas conocidas, aunque también poco frecuentes, incluyen exposición accidental a radiación y previo tratamiento con ciertos tipos de drogas anti-cancerígenas. No obstante, para que se llegue a desarrollar una leucemia por completo, se cree que varios cambios deben acumularse para alterar de manera permanente los programas que controlan la producción normal de células sanguíneas.
Un gran número de mutaciones genéticas han sido asociadas con el origen leucemias humanas y, en algunos casos, la misma mutación está asociada con un tipo particular de leucemia de forma consistente y única. La leucemia mieloide crónica (LMC) es un ejemplo de este tipo de leucemias, donde el conocimiento de la mutación promotora común condujo al desarrollo de un medicamento (Gleevec) que es muy efectivo eliminando las células leucémicas en pacientes. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con otros tipos de leucemias la diversidad en las mutaciones presentes en las células malignas conlleva mayor dificultad en el desarollo de terapias “dirigidas” efectivas.
Debido a la creencia de que muchos tipos de leucemia requieren varias mutaciones raras para desarrollarse, se asume que el primer cambio que se produce en una célula que permanecerá en el cuerpo durante mucho tiempo. Por tanto, las células más destacables como candidatas son las precursoras más primitivas de las células de sangre - también llamadas células madre hematopoyéticas (CMH).
Las CMHs son las responsables de generar constantemente nuevas células sanguíneas a lo largo de nuestra vida. Si una de estas células madre se ve afectada por alguna mutación genética, todas las células que genere heredarán la misma mutación. De hecho se ha demostrado que la LMC se produce tras una mutación particular en CMHs. No obstante, las células hijas de esta primera célula mutada pasan por una serie de estadios hasta convertirse en glóbulos blancos maduras. Es durante estos estadios que la adquisición de nuevas mutaciones puede tener lugar.
Las leucemias agudas suelen requerir tratamientos inmediatos e intensivos. Dependiendo del tipo de leucemia y otros aspectos relacionados con el enfermo, las opciones de tratamiento pueden incluir quimioterapia, esteroides, o procedimientos más intensivos incluyendo altas dosis de quimioterapia seguidas de un trasplante de células madre hematopoyéticas.
El uso de altas dosis de quimioterapia es actualmente el método más efectivo para matar células leucémicas y puede curar a algunos pacientes. Sin embargo, este método también daña severamente las células madre sanguíneas normales restantes en la médula ósea. Para reemplazar estas células dañadas, los pacientes reciben un trasplante que contiene tantocélulas madre hematopoyéticas (CMH) como otras células importantes que contribuyen a la terapia. Las células a trasplantar pueden provenir de la sangre o de la médula ósea de un donante sano. Estos trasplantes son efectivos porque contienen importantes células del sistema inmune que contribuyen eliminando las células leucémicas, además de diferentes subpoblaciones de CMH que restablecen la producción de sangre a distintas velocidades. Las células del propio paciente pueden también ser usadas en el trasplante en algunas ocasiones, siempre y cuando sea posible recoger suficientes células sanas antes de comenzar el tratamiento. En el caso de que un donante diferente sea necesario, entonces su tejido tiene que ser compatible con el del paciente para reducir el riesgo de rechazo de las células del donante trasplantadas.
La quimioterapia intensiva seguida de un trasplante de CMH es uno de los tratamientos más eficaces para muchos tipos de leucemia aguda. Sin embargo, los efectos secundarios del procedimiento en sí conllevan riesgos de mortalidad temprana y a menudo efectos secundarios considerables en los supervivientes a largo plazo, especialmente en el caso de niños. Por lo tanto, este tipo de terapia sólo se considera cuando células de donante con excelente compatibilidad con el paciente están disponibles y las características de la enfermedad sugieren un pronóstico pobre para el paciente.
A pesar de las tasas de éxito de tratamientos para la leucemia basados en trasplantes de células madre hematopoyéticas, el uso de células de un donante sano puede tener efectos secundarios serios:
Infecciones – Las células madre trasplantadas necesitan tiempo para producir cantidades de células sanguíneas maduras requeridas para combatir efectivamente infecciones, incluso cuando “factores de crecimiento” que aceleran este proceso son administrados. En el intervalo que precede a la recuperación, el paciente es altamente vulnerable al riesgo de infecciones. La observación exhaustiva del paciente, el acceso restringido de otras personas y el tratamiento preventivo con antibióticos se utilizan para reducir el riesgo de infección.
Enfermedad de injerto contra huésped (EICH o GvHD) – esta complicación médica ocurre cuando las células del donante atacan a los tejidos normales del paciente. Los síntomas incluyen irritación de la piel, diarrea, ampollas y fiebre. La EICH es una complicación médica grave y puede ser mortal. El riesgo se puede disminuir empleando células de donantes con altos niveles de compatibilidad con el paciente. La forma más fácil de conseguir esto es si el paciente tiene hermanos de sangre. Otras estrategias para prevenir el EICH incluyen la supresión del sistema inmune con fármacos y la eliminación de un tipo especializado de glóbulos blancos (linfocitos) del trasplante inicial. Sin embargo, ahora se sabe que las células immunitarias transplantadas también desempeñan un importante papel en la eliminación de las células leucémicas del paciente. Por tanto, un importante desafío para el futuro será el obtener un equilibrio entre un óptimo efecto del injerto contra la leucemia (ICL o GvL) con un mínimo efecto de EICH.
Los investigadores y los médicos siguen estudiando métodos para mejorar las técnicas actuales de trasplante para corregir estas limitaciones. Otra limitación es la escasez de donantes y varias organizaciones intentan incrementar el número de voluntarios en los registros de donantes.
Las altas dosis de quimioterapia que reciben los pacientes de leucemia antes de recibir un trasplante destruyen tanto las células leucémicas como las células sanas de la médula ósea. Nuevas técnicas de trasplante llamadas trasplantes alogénicos mini o de intensidad reducida han sido desarrollados recientemente para reducir los efectos en células normales y aumentar el efecto de injerto contra leucemia del trasplante. Estos métodos permiten el uso de dosis menores de quimioterapia, lo que reduce el riesgo de daño extensivo de la médula ósea. A continuación, células del sistema immune del donante son trasplantadas junto con y después de las CMH del donante, para así atacar y eliminar células hemotopoyéticas restantes. Aunque este tipo de trasplante tiene menos efectos secundarios, algunos de ellos permanecen, principalmente el EICH o GEvHD.
Se han desarrollado varias técnicas nuevas que podrían ayudar a prevenir o reducir la gravedad de la EICH. Ciertos tipos de células inmunes (linfocitos T reguladores) que tiene efecto inhibidor del sistema inmune pueden ser administrados al paciente. Esto puede ayudar a prevenir el ataque de las células del donante a los tejidos del paciente. Alternativamente, se están estudiando formas de eliminar las células inmunitaria que causan la EICH del trasplante inicial. Otra estrategia que está mostrando buenas posibilidades clínicas en estudios actuales es la creación de células inmunitarias manipuladas genéticamente para matar específicamente las células leucémicas del paciente, especialmente en casos de leucemia linfoide.
Los científicos y los médicos también están buscando tratamientos que puedan reducir el tiempo que tarda en recuperarse el sistema inmune del paciente tras un trasplante de CMH. Actualmente, los pacientes reciben de forma rutinaria proteínas especiales denominadas factores de crecimiento que pueden mejorar la producción de las células necesarias para combatir infecciones. Esto puede ayudar a reducir el riesgo de infecciones hasta la recuperación del paciente. Otra área siendo investigada es el desarrollo de métodos para reproducir CMH en el laboratorio. Esta estrategia es particularmente interesante para hacer posible la utilización con éxito de células de la sangre del cordón umbilical que son recogidas y congeladas en nacimientos en todo el mundo. Estas células poseen propiedades regenerativas muy potentes pero se encuentran en cantidades insuficientes para ser utilizadas normalmente en adultos, a no ser que se combinen células de varias muestras.
La investigación en células madre es un campo que está creciendo muy rápidamente. Nuevas tecnologías como la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o producción de células madre por conversión directa de otros tipos de células en CMH ya están siendo desarrolladas y utilizadas en laboratorios para investigar cómo se mantienen las CMH y cómo se desarrolla la leucemia humana. Se espera que estos estudios proporcionen nueva información sobre estas células y, por tanto, cómo diseñar y probar nuevas terapias potencialmente más efectivas y menos tóxicas. Este tipo de investigación puede revolucionar muchas de las actuales limitaciones de los trasplantes y la escasez de donantes compatibles.
Video from Nature on leukaemia: discovery, how it works and current research (6 mins)
World Marrow Donor Association
Center for International Blood and Bone Marrow Transplantation Research
Anthony Nolan Foundation bone marrow donor registry UK
US National Marrow Donor Program
The European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation
UK National Health Service information on bone marrow transplants
Esta ficha ha sido escrita por Christine Weber en 2013.
Revisada en 2013 por Connie Eaves y Linda Barber.
Revisada y actualizada en 2015 y 2018 por Connie Eaves.
Traducida al español por Sandra Blanco y actualizada y revisada por Carlos Martínez-Pérez.
La imagen de sangre de leucemia mieloide crónica es de Junia Melo/Wellcome Images. La imagen de sangre normal es de Spike Walker/Wellcome Images. Leucemia mieloide crónica en fase blástica es de CDC/ Stacy Howard. Imagen de muestra de leucemia aguda es de Wellcome Images. Los pacientes de leucemia durante un tratamiento de quimioterapia fue publicada por Bill Branson.
