La malattia di Parkinson: come possono aiutare le cellule staminali?

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Milioni di persone nel mondo sono affette dalla malattia di Parkinson. Nonostante i sintomi possano essere trattati, non esiste una cura comprovata. Gli scienziati stanno studiando come la medicina rigenerativa e la scienza delle cellule staminali possano essere usate per trattare o prevenire la malattia.

Tremori, rigidità muscolare e altri sintomi della malattia di Parkinson (PD) sono causati principalmente dalla morte dei neuroni che producono la dopamina nel cervello. Tutti i neuroni che producono dopamina nel cervello sono indiscriminatamente affetti dalla malattia, ma quelli che compongono “substantia nigra” sono particolarmente depleti.

Le persone affette da PD spesso sviluppano degli ammassi anormali di proteine nel cervello, detti corpi di Lewy. Questi accumuli sono composti da una proteina detta alfa-sinucleina.

La Levodopa (L-DOPA) è il farmaco principale usato per trattare la malattia di Parkinson. Una volta raggiunto il cervello la Levodopa viene convertita in dopamina, così compensando per la perdita dei neuroni che la producono.

Circa 5% delle persone affette da PD sono portatrici di mutazioni genetiche ereditarie associate alla malattia. I ricercatori stanno portando avanti studi clinici, studi in modelli animali e modelli cellulari volti a capire cosa causi la malattia di parkinson nel rimanente 95% dei pazienti.

Trapiantare giovani cellule del cervello ottenute da feti umani in individui affetti da Parkinson ha mostrato dei risultati promettenti in test clinici precedenti. Attualmente, uno studio portato avanti da TRANSEURO sta riesaminando questo metodo di trattamento con lo scopo di minimizzare gli effetti collaterali e misurarne l’efficacia.

Oggigiorno gli scienziati sono in grado di generare neuroni che producono dopamina a partire sia da cellule staminali embrionali (ESCs) che da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs).  I neuroni ottenuti da ESCs ed IPSCs maturano in neuroni che producono la dopamina, sopravvivono e sono funzionali quando trapiantati in topi, ratti e scimmie.

L’alfa-sinucleina e molte altre proteine codificate da geni associati alla malattia di Parkinson sono ancora poco caratterizzate.  Queste forme genetiche di PD affliggono solo una piccola percentuale di pazienti.  Per questo motivo, è molto difficile capire le cause precise della malattia di Parkinson.

Nonostante i farmaci a disposizione per il trattamento della malattia di Parkinson siano molto utili, questi perdono di efficacia dopo anni di terapia e con il progredire della malattia. I trattamenti a base di cellule staminali potenzialmente offrono la possibilità di rimpiazzare i neuroni persi a causa della malattia. I trattamenti a base di ESCs e iPSCs umane non sono ancora stati approvati per la terapia della malattia di Parkinson nell’uomo, tuttavia i primi trial clinici sono attesi per il 2018. Studi in modelli animali di PD hanno dimostrato che i neuroni che producono dopamina generati a partire da ESCs ed IPSCs sono sicuri, efficaci e abbastanza simili ai neuroni originali della substantia nigra. Tuttavia, la loro sicurezza ed il loro effetto benefico in pazienti affetti da PD rimangono rimangono da dimostrare prima che essi possano essere adoperati su larga scala.

Neurons grown from embryonic stem cells

Le persone affette da malattia di Parkinson non hanno abbastanza dopamina – una molecola che permette agli impulsi nervosi di essere trasmessi alle regioni del cervello che controllano il movimento e alcune forme di pensiero. La malattia affligge ed uccide principalmente le cellule nervose (neuroni) che producono dopamina nella parte del cervello detta substantia nigra. Ciòonostante la malattia può colpire anche altre cellule nervose del cervello, il che potenzialmente spiega alcuni dei sintomi addizionali della malattia di Parkinson,, come problemi del sonno, della motivazione, del pensiero eccetera. La malattia di Parkinson è anche connessa alla formazione di accumuli nel cervellodi una proteina chiamata alfa-sinucleina. Questi accumuli proteici anormali sono detti corpi di Lewy.

Quando le cellule nervose muoiono, i pazienti affetti da PD sviluppano tremori e rigidità, ed i loro movimenti sono rallentati. Possono anche perdere il senso dell’olfatto o soffrire di disordini del sonno, depressione, costipazione. A volte, negli stadi avanzati della malattia quando altre cellule nervose vengono coinvolte, alcuni pazienti possono sviluppare uno stato di demenza.

Gli scienziati non hanno ancora capito quale sia la causa del Parkinson. Circa 1 caso su 20 è causato da un problema genetico ereditario che colpisce la produzione della proteina alfa-sinucleina. Cosa causi il rimanente 95% dei casi non è ancora chiaro. Colpisce prevalentemente persone sopra i 40 anni, ma può manifestarsi anche in persone più giovani. Gli uomini sono più a rischio delle donne. Alcune ricerche scientifiche hanno notato un’associazione con l’uso di pesticidi, mentre il consumo di sigarette e caffè sembra ridurre il rischio di sviluppare la malattia, sebbene non se ne conosca il motivo.

Attualmente i trattamenti per la malattia di Parkinson includono il farmaco Levodopa, che fu scoperto negli anni ’60. È convertito in dopamina nel corpo, agendo quindi come sostituto dei neuroni dopaminergici persi. Altri farmaci hanno funzioni simili alla dopamina nello stimolare le cellule nervose. I pazienti sono anche sottoposti a terapia occupazionale, fisioterapia, una dieta sana ed esercizio. Operazioni chirurgiche, come la stimolazione cerebrale profonda tramite elettrodi impiantati, sono usate per trattare i casi più avanzati, specialmente quelli in cui i farmaci hanno meno efficacia.

Questi trattamenti migliorano i sintomi della malattia di Parkinson, ma non rallentano o riparano il danno alle cellule nervose del cervello. Col passare del tempo, le caratteristiche cliniche peggiorano nonostante i trattamenti. Al momento della diagnosi di malattia di Parkinson i pazienti hanno spesso sofferto della malattia per anni e hanno perso più di metà delle cellule dopaminergiche della substantia nigra. Esami in grado di diagnosticare la malattia di Parkinson precocemente potrebbero migliorare la situazione, ma gli scienziati stanno cercando un modo per rimpiazzare le cellule danneggiate.

Nonostante le cause della malattia di Parkinson siano sconosciute, gli scienziati hanno stabilito quali cellule e aree del cervello sono coinvolte. I ricercatori stanno già usando cellule staminali per crescere in laboratorio cellule nervose che producono dopamina, così da poter studiare la malattia, specialmente nei casi dove c’è una causa genetica conosciuta. Dato che un singolo, ben definito tipo di cellula è colpito, potrebbe essere possibile curare il Parkinson rimpiazzando le cellule nervose perse con nuove cellule sane.

Rimpiazzare le cellule perse

Medici e scienziati pensano che le terapie per rimpiazzare le cellule possano funzionare alla luce dei risultati di studi di trapianticondotti  negli anni 80-90. In particolare, ricercatori Svedesi, Americani e Canadesi hanno trapiantato in animali e pazienti di PD    neuroni dopaminergici nigrali in sviluppo provenienti da feti umani, ottenendo grandi miglioramenti in alcuni casi, e modesti in altri. Studi più estesi hanno poi riportato effetti collaterali in alcuni pazienti che hanno ricevuto questi innesti, nella forma di movimenti involontari indotti dal trapianto – simili a quelli che molti pazienti sviluppano dopo lunghi trattamenti con L-dopa. Le ragioni di questi effetti collaterali sono ancora discusse, ma potrebbero essere collegati al trapianto di cellule non-dopaminergiche provenienti dagli innesti di mesencefalo dei feti umani. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato la tipica patologia del Parkinson nei tessuti trapiantati (detti innesti), nonostante il trapianto fosse avvenuto meno di 20 anni prima. Questo ha portato a suggerire che nel Parkinson la malattia si possa diffondere tramite il passaggio delle forme anormali di alfa-sinucleina da una cellula nervosa all’altra.

Un nuovo studio, TRANSEURO, sta di nuovo tentando i trapianti di cellule dopaminergiche da tessuto fetale umano, con l’obiettivo di rendere coerente e riproducibile l’efficienza dei protocolli e di evitare gli effetti collaterali dei movimenti involontari indotti dal trapianto cellulare. Questo nuovo studio coinvolgerà un nuovo trial clinico.

Gli scienziati rimangono ottimisti sul fatto che introdurre cellule giovani nel cervello possa essere un trattamento più efficace per il Parkinson, ma non ci sono abbastanza tessuti fetali disponibili per trattare l’alto numero di pazienti. L’uso di feti, inoltre, solleva delle questioni morali.

Allo stesso tempo, quindi, stanno studiando le cellule staminali come una fonte alternativa di cellule dopaminergiche per i pazienti col Parkinson.

  • Le cellule embrionali staminali (ES) possono essere differenziate per produrre neuroni dopaminergici, che potrebbero essere trapiantati nei pazienti. I neuroni dopaminergici sono stati ottenuti in laboratorio da cellule ES sia di topo che umane ed è stato recentemente dimostrato, in un modello di ratto che riproduce il Parkinson, che le cellule umane hanno effetti simili alle cellule di derivazione fetale.
  • Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) possono essere derivate in laboratorio dalle cellule della pelle del paziente stesso e quindi usate per produrre neuroni dopaminergici. Studi più recenti in modelli di malattia di Parkinson in ratti e scimmie hanno dimostrato che i neuroni che producono dopamina sopravvivono e maturano con esiti positivi.

Caratterizzare la malattia e sviluppare nuovi farmaci

Il trapianto non è l’unica applicazione delle cellule staminali. Gli scienziati stanno producendo cellule iPS dai pazienti col Parkinson e usando queste cellule staminali per produrre neuroni malati in laboratorio. Questi neuroni sono un potente strumento per studiare come il Parkinson funzioni e per testare sostanze che potrebbero essere trasformate in nuovi farmaci per curare la malattia.

I trattamenti per la malattia di Parkinson basati sull’uso di cellule staminali sono ancora alle prime fasi di sviluppo di prodotti clinici. Alcuni dei più importanti recenti avanzamenti includono metodi per generare neuroni dopaminergici in laboratorio; la ricerca di tecniche per migliorare l’efficacia dei trapianti ed evitare effetti collaterali e studi che investigano come la malattia si sviluppi e come le cellule possano aiutare la scoperta di nuovi farmaci per impedirlo.

Ricerca per il rimpiazzo delle cellule: alcuni esempi recenti

I ricercatori che lavorano per produrre neuroni dopaminergici a partire da cellule staminali hanno recentemente stabilito una collaborazione volta a condividere competenze e informazioni tra team, con lo scopo ultimo di garantire cellule più sicure ed efficaci per i test clinici. G-FORCE PD è il nome di questa coalizione che consiste di leader a livello mondiale nel campo della malattia di Parkinson provenienti dal Giappone, UK e USA.

Le nostre ricerche in modelli animali di PD hanno fino ad ora dimostrato che i neuroni dopaminergici umani prodotti da ESC e IPSCs sono in grado di maturare nel tipo cellulare desiderato, di agire come neuroni dopaminergici in modelli animali di PD, e, soprattutto, che queste cellule non hanno la capacità di causare crescita incontrollata. Recentemente abbiamo anche dimostrato che i neuroni dopaminergici prodotti in laboratorio sono quasi identici a quelli che si trovano nei feti umani. Abbiamo a disposizione protocolli che ci permettono di produrre in maniera molto precisa  grandi quantità di neuroni dopaminergici a partire da ESCs -così generando una popolazione più pura di cellule approvate per l’uso in test clinici.

Tramite la condivisione dei  nostri risultati, speriamo di poter iniziare il prima possibile una serie di test clinici che utilizzino sia ESCs che IPSCs senza alcun compromesso sulla qualità, efficacia e sicurezza delle cellule che stiamo producendo per il primo studio condotto su esseri umani.

Ricerca sulla malattia e farmaci: un esempio recente

Gli scienziati stanno usando cellule iPS per investigare i problemi genetici che rendono alcune persone suscettibili al Parkinson. Il gruppo di ricerca di Tilo Kunath a Edimburgo (Regno Unito) sta studiando questo producendo cellule iPS da madre e figlia con una causa genetica conosciuta del Parkinson. La madre ha il Parkinson, ma la figlia non ha ereditato il problema genetico. Comparando le capacità delle diverse cellule iPS di generare neuroni ed esaminando approfonditamente quei neuroni, i ricercatori sperano di scoprire di più su come la malattia funzioni e come trovare nuovi farmaci per curarla.

Le terapie basate sulle cellule staminali non sono ancora pronte per essere usate sui pazienti. Abbiamo fatto passi avanti significativi negli ultimi anni, tanto che i primi test clinici sono attesi nel 2018. Per adesso, le principali sfide per gli scienziati sono:

  • Trovare il modo di crescere i neuroni in quantità sufficienti e secondo standard di sicurezza appropriati per trattare i pazienti.
  • Dimostrare che l’uso di neuroni derivati da cellule staminali in pazienti affetti dalla malattia di Parkinson è sicuro.
  • Dimostrare gli stessi incoraggianti risultati ottenuti in  modelli animali in test clinici su pazienti affetti da PD.
  • Stabilire esattamente come e dove trapiantare le cellule così che possano funzionare appropriatamente nel cervello senza causare effetti collaterali.

Questa scheda informativa è stata creata da Lou Robson.

Revisionata nel 2014 da Tilo Kunath, Olle Lindvall, Clare Blackburn e Roger Barker.

Revisionata e aggiornata nel 2016 da Malin Parmar.

Revisionata e aggiornata nel 2018 da Malin Parmar e Shane Grealish.

Tradotta in Italiano da Benedetta Carbone e Virginia Turati.

L’immagine di copertina raffigurante neuroni ottenuti da cellule staminali embrionali è stata fornita da Sally Lowell. 

Immagine delle cellule nervose verdi fornita da Tilo Kunath.

Immagine delle cellule dopaminergiche fornite da Tilo Kunath e riprodotta con permesso da Devine MJ, Ryten M, Vodicka P, Thomson AJ, Burdon T, Houlden H, Cavaleri F, Nagano M, Drummond NJ, Taanman JW, Schapira AH, Gwinn K, Hardy J, Lewis PA, Kunath T. 2011. Parkinson’s disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nature Communications 2:440. doi:10.1038/ncomms1453.