Identità cellulare e riprogrammazione

Schede Riprogrammazione

Il nostro corpo contiene centinaia di tipi diversi di cellule specializzate. Ogni cellula ha caratteristiche molto specifiche che le consentono di svolgere il proprio compito. Tuttavia ogni cellula del nostro corpo contiene gli stessi geni – lo stesso “libretto di istruzioni” biologico. Ma quindi cosa è che rende diversa ogni tipo di cellula? E poi, siamo in grado di controllare e modificare le identità cellulari? Come potrebbe questo aiutarci nello sviluppo di nuove strategie per la medicina ?

Cosa rende diversa una cellula della pelle da una del sangue ?

Le cellule specializzate nei nostri corpi, come le cellule del sangue, della pelle o muscolari, si sviluppano dalle cellule staminali. Queste cellule staminali possono produrre più cellule del loro stesso tipo (autorinnovarsi) e possono anche svilupparsi (differenziarsi) nelle cellule specializzate che costituiscono un particolare tessuto. Ad esempio, le cellule staminali della pelle possono differenziarsi per produrre le cellule specializzate della pelle; le cellule staminali del sangue possono generare le cellule specializzate del sangue. 

Il differenziamento da una cellula staminale a una completamente specializzata implica molti stadi di sviluppo. Quando una cellula ha progredito abbastanza lungo questo processo, è vincolata a svilupparsi in una cellula di un particolare tessuto ed infine in una cellula specializzata. Quindi una cellula può prima esser destinata ad appartenere alle cellule del sangue e poi infine specializzarsi, trasformandosi in un globulo bianco (leucocita) o in un globulo rosso (eritrocita) con una serie molto distinta di compiti. Una volta che si è specializzata, la cellula non si trasformerà più in una del cuore, cervello o altro, fin che viene mantenuta nel suo normale ambiente (in questo caso il sangue). Svilupperà soltanto le proprietà e capacità di una cellula del sangue e non, ad esempio, quelle di una del cuore. Tuttavia, ogni cellula nel corpo contiene lo stesso assortimento di geni, essenzialmente una biblioteca di istruzioni per tutto ciò che la cellula potrebbe potenzialmente fare. Qual è quindi la differenza tra una cellula specializzata e un’altra?

Non tutti i geni in una cellula sono attivi. Le proteine chiamate fattori di trascrizione interagiscono con i geni per accenderli o spegnerli, oppure per renderli più o meno attivi in una cellula. I geni che sono accesi sono noti come “espressi” poiché sono utilizzati dalla cellula come guida per produrre le proteine. L’insieme delle proteine prodotte dalla cellula influenza la sua forma e le sue funzioni.

Quindi, nonostante una cellula del cuore contenga tutti gli stessi geni di un globulo bianco, esprime soltanto i geni associati alle proprietà della cellula del cuore. Questi processi devono esser controllati molto attentamente nel corpo e perciò normalmente, quando una cellula si immette in una determinata strada di differenziazione, non cambia più direzione. In teoria però, i geni inattivi che produrrebbero, per dire, una cellula del cuore potrebbero esser attivati artificialmente in un globulo bianco – dando quindi al globulo bianco una nuova identità di cellula del cuore con le relative proprietà. Le avvincenti ricerche attuali su una tecnica nota come riprogrammazione del destino cellulare sono basate su questo concetto.

Per riassumere, una cellula acquisisce la propria identità perché i geni che servono per le funzioni uniche di un tipo cellulare sono espressi, mentre i geni necessari per altri tipi di cellule sono mantenuti inattivi. E questo non è importante soltanto durante lo sviluppo di una cellula, quando stabilisce per la prima volta la sua identità, ma anche più avanti, per mantenere il funzionamento della cellula adulta come dovrebbe essere.

L’identità di una cellula è definita dall’espressione, o dall’ attività, di certi geni nel proprio DNA e la conseguente produzione di particolari proteine. Questi profili di espressione seguono una cascata complessa durante lo sviluppo della cellula, in cui sono essenziali la tempistica e il dosaggio delle proteine prodotte. Il destino di una cellula di acquisire una specifica identità è ciò che gli scienziati intendono con destino cellulare. Il destino cellulare può esser deciso da processi basilari come la crescita, l’interazione con altre cellule, il tessuto dove la cellula risiede e la sua migrazione. Il suo destino può anche essere cambiato.

Hand-drawn illustration

Ad esempio, Thomas Graf e il suo gruppo di ricercatori in Spagna hanno sviluppato dei metodi per cambiare l’identità di una cellula del sangue specializzata. Sono in grado di prendere cellule del sangue mature chiamate cellule B e convertirle in un tipo diverso di cellula del sangue, chiamato macrofago. Le cellule B sono membri importanti del sistema immunitario e proteggono il corpo umano producendo anticorpi contro invasori quali batteri e virus. Appartengono a una famiglia cellulare nota come linea linfoide. I macrofagi, invece, appartengono a una distinta famiglia cellulare – la linea mieloide – e sono cellule della difesa molto versatili che digeriscono gli invasori che causano malattie, attivano altre cellule del sistema immunitario e coadiuvano la riparazione dei tessuti. Graf e il suo gruppo hanno scoperto di poter utilizzare le proteine-fattori di trascrizione che guidano il destino cellulare durante il normale sviluppo delle cellule specializzate in un modo diverso: convertire cellule B completamente sviluppate in macrofagi. Inserendo un fattore di trascrizione importante per lo sviluppo di un macrofago in una cellula B, i ricercatori sono riusciti a sovrascrivere la precedente identità di questa cellula. In risposta all’aggiunta di questo fattore di trascrizione, i geni e le proteine che sono normalmente presenti nelle cellule B sono stati spenti, mentre altri geni specifici dei macrofagi sono stati accesi nella cellula, cambiandone effettivamente l’identità cellulare. La tecnica che usano è chiamata riprogrammazione del lignaggio cellulare o  “transdifferenziamento”.

Il lavoro di Graf si basa sulle scoperte di altri gruppi di ricerca che hanno individuato modi per manipolare l’identità cellulare. Ciò include le prime ricerche sulla clonazione, come anche la scoperta che un tipo di cellula che si trova nella pelle, detto “fibroblasto”, può esser trasformato in cellula muscolare. Il lavoro di Graf e altri mostra che le cellule possono esser convertite tra tipologie strettamente imparentate, come i differenti tipi di cellule del sangue. Recentemente, ulteriori scoperte condotte da diversi gruppi di ricerca, hanno mostrato che anche cellule lontanamente imparentate, da tessuti diversi possono esser convertite l’una nell’altra. Alcuni ricercatori hanno suggerito che ogni cellula specializzata possa esser convertita in qualsiasi altra, se sono noti i necessari “fattori di riprogrammazione” (i geni e le proteine giuste). Tuttavia, ancora non sappiamo se il transdifferenziamento cambi completamente e perfettamente l’identità cellulare in tutti i casi.

Come potrebbe il controllo del destino cellulare favorire nuove terapie mediche?

Con l’avvento del campo della medicina rigenerativa, gli scienziati sono andati alla ricerca di modi per produrre specifici tipi di cellule necessarie al trattamento di certe malattie, e di modi per sostituire queste cellule o ripararle dentro al corpo quando vengono perse o danneggiate. Imparando a controllare e cambiare l’identità delle cellule in laboratorio, acquisiamo uno strumento potente per

Hand-drawn illustration of drug testing

  • Studiare le malattie e come esse colpiscano certi tipi di cellule
  • Sperimentare e sviluppare farmaci per correggere questi cambiamenti aberranti
  • Infine produrre cellule in laboratorio per rimpiazzare quelle perse o danneggiate nei nostri corpi

La scoperta nel 2006 che cellule adulte della pelle completamente specializzate possono esser trasformate in cellule simili alle staminali embrionali (note come cellule iPS) ha aperto nuove emozionanti possibilità per la produzione di cellule specializzate su richiesta in laboratorio. Ciò sta già fornendo uno strumento prezioso per i modelli di malattie – produrre in laboratorio cellule specializzate colpite da una particolare malattia e usarle per studiare la malattia o ricercare possibili nuovi farmaci. La riprogrammazione del lignaggio cellulare, o transdifferenziamento, di un tipo di cellula specializzata in un altro, offre un’ulteriore strada verso la possibilità di creare cellule “a la carte” per la ricerca biomedica e per terapie del futuro. Queste tecniche non sono ancora state usate per sviluppare una terapia per i pazienti ma i ricercatori stanno iniziando ad esplorare il loro potenziale.

Hand-drawn illustration of cell reprogramming

Ad esempio, nel 2011, un gruppo guidato da Malin Parmar è riuscito a riprogrammare cellule della pelle per farle diventare neuroni che producono dopamina. Significativamente, i neuroni dopaminergici sono il tipo neuronale che viene perso nella malattia di Parkinson. Precedentemente, il gruppo aveva utilizzato cellule staminali embrionali per produrre queste cellule che producono dopamina, quindi la riprogrammazione ha offerto una via aggiuntiva per produrre queste cellule in laboratorio. Il gruppo ha quindi esplorato la possiblità di saltare lo stadio in cui le cellule sono nella piastra di coltura e convertirle direttamente, senza rimuoverle dal corpo. Da allora, sono riusciti a riprogrammare le cellule gliali (un tipo di cellula non neuronale già presente nel cervello) in neuroni funzionali in animali viventi (in vivo). Questa tecnica è ancora molto lontana dal raggiungere la sperimentazione clinica ma il laboratorio di Parmar ha dimostrato elegantemente che è possibile convertire cellule senza la necessità di isolarle e manipolarle prima in laboratorio.

Questo lavoro è ai suoi esordi ed è necessaria molta altra ricerca per stabilire se la riprogrammazione del destino cellulare possa fornire una strada sicura per trattare i pazienti. Comunque, queste prime scoperte aprono  nuove possibilità, affinchè un giorno i pazienti abbiano accesso a scorte terapeutiche di cellule originate dai loro stessi corpi.

Hand-drawn illustration of 'Reprogramming Cells for Dummies' book'

Come per tutte le nuove scoperte scientifiche, ci vorrà del tempo affinché  le tecnologie di riprogrammazione raggiungano il loro potenziale. Nonostante il notevole progresso che è stato già compiuto, si devono ancora affrontare sfide cruciali. Al momento, si stanno mettendo a punto due tecniche (link in Inglese) in parallelo – la tecnologia iPS e il transdifferenziamento. Entrambe dovranno esser ottimizzate e uniformate tra i vari laboratori. Si dovranno ideare metodologie efficienti, riproducibili e prive di rischi per ciascun tipo di cellula specializzata che vogliamo produrre con queste tecniche. Anche l’efficienza e l’accuratezza dei risultati dovranno esser valutati ad ogni stadio dopo il trapianto di cellule in un animale ospite o in un paziente e si dovrà stabilire una routine clinica per permettere ai medici di utilizzare le terapie in modo sicuro ed efficace. Gli scienziati sono ottimisti riguardo il fatto che, con una migliore comprensione delle basi molecolari della riprogrammazione, saranno in grado di risolvere la maggior parte di questi problemi. Non appena le iPS e il transdifferenziamento verranno messe a punto e meglio comprese, anche la serie di possibili applicazioni mediche potrebbe ampliarsi di conseguenza. I risultati di ulteriori ricerche molto probabilmente ci riveleranno che una delle due tecniche sarà utilizzata più ampiamente dell’altra o che ciascuna tecnica risulterà esser più adatta per trattare certi tipi di malattie o per produrre particolari tipi di cellule. Col tempo, il settore delle cellule staminali potrebbe esser in grado di fornire terapie personalizzate che potrebbero risolvere in via definitiva problemi quali la mancanza di organi e il rigetto di trapianti e forse perfino offrire cure per le malattie degenerative attualmente incurabili.

Questa scheda è stata creata da Christine Weber.

Modificata da Emma Kemp e Jan Barfoot.

Revisionata nel 2014 da Austin Smith e Thomas Graf.

Revisionata nel 2018 da Thomas Graf.

Tradotta in italiano da Azzurra Codino.

La prima immagine di cellule della pelle riprogrammate per gentile concessione di Malin Parmar, Università di Lund. Disegni a mano di Vanessa de Mello, Università di Aberdeen. Illustrazioni dal film “Cell Fate”, di Sergi Esgleas. Immagini di microscopia a fluorescenza di cellule B e macrofagi riprodotte con l’autorizzazione di Thomas Graf, Centro per la Regolazione Genomica, Barcellona.