Diabete: come possono essere di aiuto le cellule staminali?

Il diabete è una malattia cronica molto comune ed il numero di bambini ai quali viene diagnosticato  il diabete di tipo 1 è in costante aumento. I sintomi possono essere controllati, ma non esiste al momento una cura. Per molti, essere diabetici significa convivere con iniezioni quotidiane di insulina e la possibilità di andare incontro a gravi danni cronici alla propria salute.

Quando aumenta il livello di glucosio (zucchero) nel sangue, le cellule beta nel pancreas rilasciano l’insulina. L’insulina induce tutte le cellule del corpo a assorbire il glucosio, prelevandolo dal sangue.

Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario distrugge le cellule beta. Nel diabete di tipo 2, le cellule del corpo non riescono a assorbire abbastanza glucosio dal sangue: questo succede se le cellule sono resistenti all’insulina, o se ne viene prodotta troppa poca.

I pazienti con diabete di tipo 1 devono ogni giorno controllare i livelli di glucosio e iniettarsi insulina.

Gli scienziati hanno, con successo, usato cellule staminali pluripotenti per derivare delle cellule, simili alle cellule beta del pancreas, che rilasciano correttamente insulina quando esposte a glucosio. Queste cellule stanno essendo attualmente testate in studi clinici.

Nonostante conosciamo abbastanza bene le caratteristiche del diabete, le sue cause sono meno caratterizzate. I ricercatori stanno ancora cercando di capire  cosa induca il sistema immunitario a distruggere le cellule beta nel diabete di tipo 1.

Alcuni ricercatori, al momento,  stanno testando le cellule staminali come possibile piattaforma per generare cellule beta da trapiantare in pazienti con diabete di tipo 1. Degli  studi clinici in corso stanno testando le cellule precursori delle beta, derivate da cellule staminali. Queste cellule precursori vengono trapiantate nei pazienti, incapsulate in delle strutture che le proteggono dall’attacco del sistema immunitario.

Inoltre, si sta anche investigando la possibilità di usare farmaci che inducano le cellule nel pancreas del paziente stesso a generare  naturalmente più cellule beta.

Nel diabete di tipo 1, la reazione autoimmune è un grosso problema. Anche se nuove cellule beta vengono generate o trapiantate in un paziente, il sistema immunitario finirà per prenderle di mira e distruggerle. I potenziali trattamenti devono quindi capire come evitare che le nuove cellule beta vengano prese di mira. Il tipico approccio fino ad ora sono stati farmaci immunosoppressori, che però sfortunatamente aumentano il rischio di infezioni nel paziente.

Tutte le cellule del nostro corpo hanno bisogno di energia. Questa energia e' trasportata nel corpo circolando nel sangue sotto forma di uno zucchero, il glucosio. Ci sono diversi tipi di diabete. Quello che li accomuna è un problema a regolare i livelli di zucchero nel sangue. Normalmente i livelli di zucchero nel sangue sono controllati dal rilascio di un ormone chiamato insulina. L'insulina è prodotta da alcune cellule del pancreas, dette cellule beta. Le cellule beta sono organizzate in agglomerati, contenenti anche altre cellule pancreatiche, detti isole di Langerhans. In un pancreas umano ci sono circa un milione di queste isole.

Dov’è il pancreas?: il pancreas è situato nell’addome, vicino all’intestino tenue e allo stomaco. Nel video, le cellule del pancreas che producono insulina (cellule beta) sono evidenziate in rosso (video di Dror Sever e Anne Grapin-Botton)

'Insulin Production in the Human Pancreas' diagram
Produzione di insulina nel pancreas umano: Le cellule beta si trovano nei pressi dei vasi sanguigni che irrorano il pancreas cosicché quando rilasciano l’insulina, questa raggiunga direttamente il flusso sanguigno. L’insulina è necessaria per l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule.

 

Ci sono diversi tipi di diabete. Quello che li accomuna è un problema a regolare i livelli di zucchero nel sangue.  



I tipi di diabete piu’ comuni sono:


Il diabete di tipo 1 si manifesta  quando il sistema immunitario danneggia e distrugge le cellule beta. Di conseguenza, i livelli di zucchero nel sangue rimangono costantemente elevati. Questo può, a lungo termine, portare a insufficienza di vari organi a causa di danni ai vasi sanguigni.

Il diabete di tipo 2 si manifesta quando l'insulina smette di funzionare correttamente come il segnale che indica alla cellule del corpo di assorbire zucchero dal sangue. Questo può succedere quando le cellule del corpo smettono di rispondere all'insulina, o quando le cellule beta producono troppa o poca insulina, o, in alcuni casi, quando entrambe queste condizioni si verificano.

Islet in a person with diabetes type 1 and without diabetes
Riconoscere il diabete: Le immagini mostrano un’isola di Langerhans di un paziente con il diabete di tipo 1 (a sinistra) e di una persona sana (destra). Nell’immagine di sinistra l’insulina prodotta (evidenziata in marrone) è di quantità inferiore e vi è gonfiore, poiché le cellule beta sono danneggiate.

 

Insulin pump
Microinfusore di insulina: Esempio di microinfusore impiegato da diabetici di tipo 1 per amministrare insulina

Al momento non esiste una cura per il diabete. Benché una dieta equilibrata ed un regolare esercizio fisico riescano a controllare almeno parzialmente il diabete di tipo 2, non sono efficaci per il trattamento del  diabete di tipo 1. Le persone con il diabete di tipo 1 devono assumere insulina per sopravvivere (usando iniezioni o una pompa automatica), e misurarsi la glicemia più volte al giorno per determinare i dosaggi di insulina da somministrarsi. Purtroppo è difficile mantenere i livelli di zucchero nel sangue entro un intervallo fisiologico.  Col passare del tempo, l'alto livello di zucchero  nel sangue può causare gravi danni al cuore, agli occhi, ai vasi sanguigni, ai reni e ai nervi, mentre l iniettare  dosi eccessive di insulina può portare a livelli di zucchero nel sangue  eccessivamente bassi (ipoglicemia) che in alcuni casi può  essere  fatale.



E' possibile trattare il diabete di tipo 1 mediante trapianto di isole pancreatiche ottenute da un pancreas da donatore, o addirittura trapiantare un intero pancreas da donatore. , I trapianti possono permettere all'organismo di recuperare il controllo dei livelli di zucchero nel sangue, eliminando il bisogno delle iniezioni di insulina. Il trapianto di pancreas consiste in una vera e propria operazione chirurgica e in quanto tale è accompagnato da rischi significativi. Il trapianto di isole è solitamente eseguito attraverso l’iniezione di una infusione di isole pancreatiche estratte dal donatore all’interno della vena porta del fegato, dove le isole si stabiliscono.

Isolated islets of Langerhans used for transplantation
Isole di Langherhans isolate da donatore e utilizzate per trapianto 

Il trapianto di isole comporta alcuni problemi: :

  • Il numero di donatori è largamente inferiore alla domanda. Inoltre, le isole devono essere in buone condizioni e in sufficienti quantità.
  • Il trapianto di cellule da donatore (che sia pancreas intero o isole) necessita un trattamento di immunosoppressione per evitare che il pancreas o le isole del donatore siano rigettati.  La terapia immunosoppressiva rende il paziente  suscettibile a infezioni ed è spesso accompagnata da effetti collaterali. Ad oggi, solamente un numero limitato di pazienti con diabete di tipo 1 è  adatto al  trapianto, a causa di questi effetti collaterali.

Talvolta, nonostante i farmaci immunosoppressori, i tessuti trapiantati perdono gradualmente la funzionalità a causa di rigetto cronico. Questo può portare il paziente ad aver bisogno di un nuovo trapianto.  Se il sistema immunitario si è attivato per distruggere le cellule del donatore, , potrebbe essere più difficile trovare un secondo trapianto appropriato, dato che ulteriori trapianti di isole o altri organi come i reni avranno più probabilità di essere rigettati.

Human Islet of Langerhans
Isole di Langerhans umane: La stessa isola è mostrata nelle due immagini. A sinistra l’insulina è evidenziata in verde a indicare le cellule beta. A destra il glucagone prodotto dalle cellule alfa è evidenziato in viola.

 

Al momento non esistono trattamenti comprovati per il diabete che prevedano l’impiego di cellule staminali. Se si potessero generare cellule beta in laboratorio, si risolverebbe il problema di ottenere sufficienti numeri di isole funzionali per soddisfare i futuri bisogni di trapianti.

Attuali approcci sperimentali per ottenere nuove cellule beta a scopo terapeutico:

  • Maturare cellule staminali pluripotenti umane in cellule beta in laboratorio, da trapiantare nei pazienti affetti da diabete.
  • Maturare  in laboratorio cellule beta a partire da altri tipi di cellule (ad esempio cellule del fegato) e trapiantarle in pazienti diabetici.
  • Usare  farmaci per indurre le cellule del pancreas del paziente diabetico a produrre nuove cellule beta.

E, per ciascuno di questi approcci, la ricerca in corso sta cercando di rispondere alla seguente domanda:

  • Come è possibile proteggere le cellule dall’attacco da parte del sistema immunitario, una volta trapiantate?

 

Insulin-producing cells made from human embryonic stem cells
Il lato nascosto: Cellule produttrici d’insulina generate da staminali embrionarie umane.

Produrre cellule beta da cellule staminali pluripotenti

Le cellule pluripotenti (staminali embrionali o staminali pluripotenti indotte) possono dare origine a tutte i tipi di cellule presenti nel corpo; i ricercatori stanno esplorando come differenziare queste cellule in cellule beta funzionali. Tali cellule servirebbero a risolvere il problema della scarsità di isole pancreatiche di Langerhans da donatore. Dopo test di laboratorio e trapianto in topi, i ricercatori, per ora, sono riusciti a produrre cellule (a partire da staminali pluripotenti umane) che rispondono al glucosio in modo simile alle cellule beta normali. Inoltre, queste cellule sono in grado di regolarizzare i livelli di glucosio nel sangue quando vengono trapiantate in topi con diabete.  Queste cellule beta saranno presto testate in studi clinici di fase 1 per verificarne la sicurezza.

 

Produrre cellule beta da altri tipi cellulari

Alcuni ricercatori ritengono sia possibile stimolare cellule già presenti nel pancreas del paziente affinché queste producano nuove cellule beta - un processo comunemente conosciuto come rigenerazione.  Non si sa se esistano cellule staminali nel pancreas, ma sono state scoperte cellule precursori  delle cellule beta nei topi. Alcuni ricercatori sperano, se queste cellule precursori esistono anche negli umani, di poter trovare farmaci che le convertano in nuove cellule beta nei pazienti. Ovviamente, anche se questo fosse possibile, si dovrebbe comunque prevenire la distruzione delle nuove cellule da parte del sistema immunitario. . Tali approcci sono ancora sperimentali e non sono ancora sufficientemente avanzati da dare il via a studi clinici.

Beta cell pathways diagram
La nascita delle cellule beta: La via di maturazione da cellule progenitrici a cellule beta durante lo sviluppo del pancreas.



Proteggere le cellule dal sistema immunitario

Capsule for transplanting cells
Capsula per il trapianto di cellule che le protegge dal sistema immunitario del paziente: Creata da ViaCyte e attualmente in fase1/2 di un trial clinico (spiegazione: vedi sotto).

Al momento si sta cercando di trovare il modo più efficiente possibile di incapsulare le cellule trapiantate, in modo da proteggerle dall’attacco del sistema immunitario. Diversi gruppi di ricerca e aziende farmaceutiche  (ViaCyte e Beta-O2 Technologies) sono coinvolti in studi clinici di fase 1 per creare una capsula che permetta alle cellule al suo interno di assorbire glucosio e nutrienti, rilasciare insulina al resto del corpo, ma al contempo protegga queste cellule dal sistema immunitario.

La ricerca in corso è anche volta a trovare farmaci, vaccini o cellule capaci di ridurre la reazione immunitaria. Questo tipo di risultati potrebbero essere combinati col trapianto di cellule beta per dar via a migliori terapie. 

Trapianto di cellule precursori generate da cellule pluripotenti

Il fatto che sia possibile generare efficientemente cellule beta a partire dalle cellule staminali pluripotenti è un chiaro segnale che sia giunto il momento di testare l’efficacia e la sicurezza di queste cellule in pazienti affetti da diabete di tipo 1.

Due studi clinici che esaminano l’uso di cellule staminali per il trattamento del diabete di tipo 1 sono stati avviati negli ultimi anni. Sono entrambi gestiti dalla compagnia di biotecnologie ViaCyte, e comportano l’uso di cellule precursori del pancreas, incapsulate in un contenitore simile a una carta di credito e poi trapiantate nel corpo. La speranza è che, come avvenuto negli studi fatti sui topi, le cellule precursori, una volta introdotte nel corpo, maturino spontaneamente in cellule che producono insulina e possano quindi rimpiazzare le cellule beta perdute.

Il primo studio clinico è iniziato a Luglio 2014. Questo studio clinico di fase 1 / 2 aveva come obiettivo il verificare la sicurezza e l’efficacia del prodotto chiamato PEC-EncapTM , che consiste in una capsula contenente cellule precursori. La capsula permette alle cellule precursori di rilasciare insulina nel sangue ma impedisce al sistema immunitario del paziente di attaccare le cellule. ViaCyte ha riportato nel 2018 che il prodotto PEC-Encap è sicuro e ben tollerato dai pazienti. La capsula Encaptra® inoltre riesce correttamente a proteggere le cellule all’interno dall’attacco del sistema immunitario. Ciononostante, ci vuole più tempo per assicurarsi che il dispositivo sia efficacemente integrato nel corpo dei pazienti. A questo proposito, ViaCyte sta collaborando con W.L.Gore & Associati per generare nuovi dispositivi da impiantare.

Nel 2017 ViaCyte ha iniziato un altro studio di fase 1/2 negli Stati Uniti e in Canada, nel quale le stesse cellule precursori sono trapiantate in un dispositivo che permette la diretta vascolarizzazione delle cellule. Poiché questo dispositivo richiede che il paziente prenda farmaci immunosoppressori per evitare il rigetto del trapianto, è destinato all’uso in pazienti con diabete di tipo 1 che sono ad alto rischio di complicazioni, inclusi il coma o la morte. Grazie a una collaborazione di lunga data con il consorzio Beta Cell Therapy (www.betacelltherapy.org), un’estensione di questo progetto è stata avviata nel Novembre 2018, con i trapianti ai primi pazienti europei a Bruxelles, in Belgio.

Questa scheda è stata creata da Sarah Pattison.

Revisionata da  Harry Heimberg nel 2011.

È stata aggiornata nel 2015 da Henrik Semb.

Revisionata e aggiornata nel 2018 da Henrik Semb e Eelco de Konig.

Tradotta in italiano da Sara Tamagno e Benedetta Carbone.

Immagini e video

(il copyright appartiene a coloro che hanno donato le immagini se non diversamente specificato)

  • Isole umane con cellule alfa e beta evidenziate in verde e viola  mediante uso di anticorpi per insulina e glucagone, rispettivamente © Olle Korsgren.
  • Isole di un invididuo senza diabete, e di un invididuo con diabete ti dipo 1. © Johan Olerud
  • “Produzione di insulina nel pancreas umano” diagramma  © 2001 Terese Winslow (assistito da Lydia Kibiuk).
  • “Il pancreas” video che mostra il pancreas, lo stomaco ed il duodeno © Dror Sever and Anne Grapin-Botton
  • Iniezione di insulina © Wellcome Library, London.
  • Cellule produttrici di insulina da cellule staminali embrionarie: colorazione del peptide C di cellule produttrici di insulina, cortesia di Katja Hess/Zarah Löf Öhlin
  • “Isole di Langerhans umane isolate ed usate per trapianto” Andrew Friberg (CC BY 3.0)
  • La nascita delle cellule beta, Cameron Duguid (CC BY 3.0)
  • Capsula per trapianto di cellule © ViaCyte