La enfermedad de Parkinson: ¿cómo podrían ayudar las células madre?

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La enfermedad de Parkinson afecta a millones de personas alrededor del mundo. No existe cura alguna aunque los síntomas pueden ser tratados. Científicos investigan cómo la enfermedad puede ser tratada o prevenida con el uso de medicina regenerativa y el uso de células madre.

Los temblores, la rigidez muscular y otros síntomas de la enfermedad de Parkinson son principalmente provocados por la muerte de las neuronas que producen dopamina en el cerebro. Las neuronas que producen dopamina están afectadas en todo el cerebro, pero la sustancia negra es la región principal del cerebro en la que se pierden neuronas.

El cerebro de las personas que padecen esta enfermedad a menudo desarrolla grupos de proteínas anormales, llamados cuerpos de Lewy. Estos grupos están formados por una proteína llamada alfa-sinucleína.

La levodopa (L-DOPA) es el fármaco principal utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson. Una vez en el cerebro la levodopa se convierte en dopamina, lo que compensa el efecto de la pérdida de neuronas productoras de dopamina.

Aproximadamente el cinco por ciento de los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson tienen mutaciones genéticas hereditarias relacionadas con esta enfermedad. Los investigadores están estudiando qué causa la enfermedad en el 95 % de pacientes restante, a través de estudios clínicos y modelos animales y celulares.

El trasplante de células cerebrales jóvenes  procedentes de fetos humanos en pacientes con la enfermedad de Parkinson ha mostrado resultados prometedores en previos ensayos clínicos. Actualmente, el  estudio TRANSEURO está reexaminando este método de tratamiento para minimizar los efectos secundarios y medir su eficacia.

Actualmente los científicos pueden fabricar neuronas productoras de dopamina a partir de células madre embrionarias humanas (ESCs) y células pluripotentes inducidas (IPSCs) . Las neuronas producidas a partir de ESC humanas y IPSCs maduran en neuronas dopaminérgicas humanas, sobreviven y son funcionales  tras ser trasplantadas en ratón, rata y mono, modelos de la enfermedad de Parkinson.

Aún se conoce poco sobre la alfa-sinucleína y muchas otras proteínas codificadas por los genes relacionados con la enfermedad de Parkinson. Estas formas genéticas de la enfermedad de Parkinson solo constituye un pequeña proporción de los pacientes. Esto dificulta mucho la comprensión de las causas precisas de la enfermedad.

Aunque los medicamentos que actualmente tenemos son muy útiles, están empezando a perder efectividad después de varios años de uso y conforme la enfermedad progresa. Los tratamientos con células madre ofrecen potencialmente una forma de proporcionar neuronas nuevas que pueden reemplazar las neuronas perdidas a causa de la enfermedad. Los tratamientos de células madre basados en ESCs y iPSCs humanas aún no están aprobados para su uso como tratamiento en humanos, sin embargo se espera que los primeros ensayos clínicos empiecen en 2018. Estudios en modelos animales de la enfermedad de Parkinson han demostrado que las neuronas dopaminérgicas humanas producidas a partir de ESCs y IPSCs son seguras, eficaces y suficientemente parecidas a las neuronas humanas originales de la sustancia negra.

Sin embargo, antes de que este tipo de tratamiento sea de uso extendido  es necesario probar que son seguros y beneficiosos para personas con la enfermedad de Parkinson.

Neurons grown from embryonic stem cells

Las personas que sufren la enfermedad de Parkinson no tienen suficiente dopamina – un químico que permite la transmisión de mensajes a partes del cerebro que controlan movimientos y ciertas formas de pensamiento. La enfermedad afecta y mata células nerviosas  productoras de  dopamina, o neuronas, en una parte del cerebro llamada sustancia negra, aunque la enfermedad afecta a otras células nerviosas del cerebro, lo cual podría explicar algunos síntomas del Parkinson, como problemas de sueño, motivación, pensamientos, etc . La enfermedad de Parkinson también está ligada a la formación de aglomerados de la proteína  alfa-sinucleína en el cerebro. Estos aglomerados anormales de proteína se llaman cuerpos de Lewy.

Conforme las células productoras de dopamina mueren, los pacientes con Parkinson desarrollan temblor, rigidez y enlentecimiento de los movimientos. Incluso pueden perder el sentido del olfato o sufrir de anormalidades del sueño, depresión, estreñimiento e incluso demencia en las últimas etapas de la enfermedad debido a que la enfermedad se extiende a otras células nerviosas .

Los científicos aún cuestionan la causa de la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente uno de cada veinte casos se debe a una anormalidad genética heredada que afecta la producción de alfa sinucleína.. Aún no están claras las causas del 95 por ciento de los casos restantes. Afecta mayormente a gente mayor de 40 años, pero puede aparecer en personas más jóvenes. Los hombres tienen mayor riesgo que las mujeres. Algunas investigaciones han asociado el uso de pesticidas con la enfermedad, mientras que fumar o tomar café se han asociado con menor riesgo de contraer la enfermedad, aunque no se sabe porqué.

El tratamiento actual para la enfermedad de Parkinson es la Levodopa, fármaco que fue descubierto en la década de los sesenta. La Levodopa es  convertida a dopamina en el cuerpo por lo que actúa como reemplazo de  las neuronas productoras de dopamina. Otros fármacos actúan como la dopamina para estimular a las células nerviosas. Los pacientes también son tratados con terapia ocupacional, fisioterapia, una dieta saludable y ejercicio. La cirugía, como la estimulación profunda del cerebro con electrodos implantados, es usada para tratar casos más avanzados, especialmente esos en los que los fármacos funcionan peor.

Estas intervenciones alivian los síntomas de la enfermedad de Parkinson pero no enlentecen o revierten el daño producido a las células nerviosas del cerebro. Con el paso del tiempo los síntomas pueden empeorar a pesar del tratamiento. En el momento del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, es frecuente que  los pacientes hayan tenido la enfermedad durante años, y por tanto que hayan  perdido más de la mitad de las células dopaminérgicas en la sustancia negra. Pruebas que ayuden a detectar Parkinson de manera temprana pueden ayudar, pero los científicos investigan como remplazar las células dañadas.

Aun cuando la causa subyacente de la enfermedad de Parkinson es desconocida, los científicos conocen qué células y áreas del cerebro están involucradas en la enfermedad. Los investigadores ya están usando células madre en el laboratorio para producir células nerviosas productoras de dopamina de manera que puedan estudiar la enfermedad, de manera especial en los casos donde se sabe que hay una causa genética conocida para la enfermedad. Debido a que un solo, bien definido tipo celular está afectado, es posible que el reemplazo de las células nerviosas perdidas por células sanas sirva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Remplazando células perdidas

Doctores y científicos piensan que la terapia de reemplazo celular puede funcionar debido a los resultados obtenidos en estudios de trasplante realizados en las décadas de los 80 y 90. Científicos Suecos, Americanos y Canadienses trasplantaron neuronas productoras de dopamina de fetos humanos a cerebros de animales y pacientes con Parkinson, con grandes mejoras en algunos casos, pero sólo modestos cambios en otros. Estos estudios iniciales dieron lugar a otros mayores, en los cuales se observaron efectos secundarios en algunos pacientes tras recibir tales injertos, en forma de movimientos involuntarios inducidos por el injerto- de manera similar a los observados en muchos pacientes con tratamientos de L-Dopa durante largo periodo. Las bases de esto están todavía bajo debate pero puede estar relacionado con el trasplante de células no dopaminérgicas encontradas en los injertos de mesencéfalo fetal humano. Además también se ha observado que algunos pacientes han desarrollado algunas patologías del Parkinson en sus injertos, a pesar de que los trasplantes tienen menos de 20 años.  Esto ha hecho sugerir que el Parkinson pueda involucrar un proceso en el que la enfermedad se expande pasando la forma anormal de alfa-sinucleína de una célula nerviosa a otra.

Un nuevo estudio, TRANSEURO, está intentando de nuevo los trasplantes de dopamina de fetos humanos con el objetivo de abordar las cuestión de una eficacia consistente y evitar los efectos secundarios de movimientos involuntarios inducidos por el injerto. Este nuevo estudio significará nuevos ensayos clínicos.

Los científicos permanecen optimistas a que la introducción de células jóvenes al cerebro podría mejorar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero no hay tejido fetal suficiente para tratar al gran número de pacientes con enfermedad de Parkinson, y el uso de fetos también acarrea implicaciones éticas. Por lo tanto, al mismo tiempo, se están investigando el uso de células madre como fuente alternativa   de nuevas células dopaminérgicas en los pacientes con enfermedad de Parkinson:

  • Células madre embrionarias (ES) pueden ser dirigidas para la producción de neuronas productoras de dopamina que podrían  ser trasplantadas a pacientes. Neuronas productoras de dopamina han sido generadas en el laboratorio a partir de ratones y células madre embrionarias. Se ha demostrado recientemente que las células humanas tienen un efecto similar al de las células fetales en un modelo de Parkinson en rata.
  • Células madre pluripotentes inducidas (iPS) pueden ser producidas en el laboratorio a partir de células de la piel de pacientes y luego ser usadas para generar neuronas productoras de dopamina. . Recientes estudios en modelos de la enfermedad de Parkinson en rata y mono han mostrado que las neuronas productoras de dopamina sobreviven y maduran con buenos resultados.

Entendiendo la enfermedad y desarrollando nuevos fármacos 

El trasplante no es la única aplicación de células madre. Científicos están generando células iPS de pacientes con la enfermedad de Parkinson, y usándolas en el laboratorio para producir neuronas con la enfermedad. Estas neuronas pueden servir como poderosas herramientas para estudiar cómo funciona la enfermedad de Parkinson, y para probar sustancias que podrían resultar en nuevos fármacos para tratar la enfermedad.

El tratamiento con células madre para la enfermedad de Parkinson está aún en etapas tempranas de desarrollo. Algunos de lo más importantes avances incluyen el uso de metodología para el desarrollo de neuronas productoras de dopamina en el laboratorio; investigación para mejorar la efectividad de los trasplantes y evitar efectos adversos; y estudios que investigan cómo funciona la enfermedad y cómo las células pueden ayudar en el desarrollo de nuevas fármacos para pararla.

Investigación de remplazo celular: algunos recientes ejemplos 

Investigadores enfocados a generar neuronas productoras de dopamina a partir de células madre para su uso en terapias de reemplazo celular, han formado recientemente coalición con el objetivo de compartir información y pericia entre los equipos, y así conseguir células más efectivas y seguras para ensayos clínicos. G-FORCE es el nombre que se le ha dado a esta coalición, que está integrada por líderes mundiales en este campo procedentes de Japón, Suecia Reino Unido y Estados Unidos.

Hasta ahora, nuestra investigación en modelos animales de Parkinson han mostrado que las neuronas humanas productoras de dopamina que han sido creadas a partir de ESCs y IPSCs pueden madurar en el tipo de célula deseado, y por tanto, madurar y funcionar como neuronas dopaminérgicas en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Importantemente, estas células no han mostrado ninguna habilidad para producir sobre-crecimiento. Además, recientemente hemos demostrado que las neuronas productoras de dopamina producidas en el laboratorio son casi idénticas a aquellas procedentes de feto humano. Tenemos protocolos que nos permiten producir grandes cantidades de estas neuronas productoras de dopamina a partir de ESCs de una forma muy precisa, lo cual lleva a una población más pura de células aptas para su utilización en ensayos clínicos.

Compartiendo estos resultados, esperamos poder empezar ensayos clínicos utilizando tanto ESCs como IPSCs tan pronto como sea posible, sin comprometer la calidad, eficacia y seguridad de las células que producimos para los primeros ensayos clínicos en el hombre.

Investigación de la enfermedad: un ejemplo reciente

Científicos están usando células iPS para investigar los problemas genéticos que hacen susceptibles a algunas personas a la enfermedad de Parkinson. El grupo de investigación de Tilo Kunath en Edimburgo, Reino Unido, está haciendo esto mediante la generación de células iPS procedentes de  madre e hija con una conocida causa genética de Parkinson. La madre tiene enfermedad de Parkinson, pero la hija no heredó el problema genético. Mediante la comparación de la habilidad de las diferentes células iPS para generar neuronas, y examinando estas neuronas de manera cuidadosa, los investigadores esperan descubrir más acerca de cómo funciona la enfermedad y también encontrar nuevos fármacos para tratarla.

La terapia con células madre aún no está lista para ser usada en pacientes con la enfermedad de Parkinson. En los últimos años se han dado importantes pasos, tantos que se espera que los primeros ensayos clínicos empiecen en 2018. Por ahora, los retos más importantes son:

  • Descubrir cómo generar y crecer neuronas en número suficiente y con estándares de seguridad para poder ser usadas en terapia para pacientes.
  • Demostrar que las neuronas generadas a partir de células madre son seguras para utilizar en personas con Parkinson.
  • Demostrar en ensayos clínicos los mismos prometedores resultados que hemos observado en modelos animales de la enfermedad.
  • Establecer exactamente cómo y dónde trasplantar estas células para que su funcionamiento sea adecuada y no cause efectos adversos.

Esta hoja de información fue creada por Lou Robson.

Revisado en 2014 por Tilo Kunath, Olle Lindvall, Clare Blackburn y Roger Barker.

Revisado y actualizado en 2016 por Malin Parmar.

Revisado y actualizado en 2018 por Malin Parmar y Shane Grealish.

Traducido al Español por Jorge Iván Castillo-Quan, Ester Gangoso Rodríguez y Ana Garcia Urbano.

La imagen principal o neuronas generadas a partir de células madre embrionarias por Sally Lowell. Fotografía de célula nerviosa verde de Tilo Kunath. Células productoras de dopamina de Tilo Kunath y reproducidas con autorización de Devine MJ,Ryten M,Vodicka P,Thomson AJ,Burdon T,Houlden H,Cavaleri F,Nagano M,Drummond NJ,Taanman JW,Schapira AH,Gwinn K,Hardy J,Lewis PA,Kunath T. 2011. Parkinson’s disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nature Communications 2:440. doi:10.1038/ncomms1453.