Enfermedad de las motoneuronas: ¿cómo podrían ayudar las células madre?

Las enfermedades de la motoneurona comprende un grupo de afecciones que afectan a las células del sistema nervioso, lo que en última instancia conduce a la degeneración de las células que conforman las vías motoras- las motoneuronas. Las vías motoras generan y controlan el movimiento al transmitir las señales eléctricas desde las motoneuronas del cerebro y de la médula espinal (sistema nervioso central o SNC) a los músculos mediante sinapsis (conexiones) con las neuronas motoras periféricas (sistema nervioso periférico o SNP). Las motoneuronas periféricas transmiten señales desde el cerebro hasta los músculos a través de una sinapsis llamada unión neuromuscular (UNM). En las EMN, estas neuronas enferman y mueren, lo que conduce a una parálisis progresiva (incapacidad para moverse). Hay cuatro tipos principales de EMN, que afectan de manera variable a las rutas de señalización motrices del Sistema nervioso central (SNC) y del Sistema Nervioso Periférico (SNP) (también conocido como sistema ‘superior’ e ‘inferior’ respectivamente). Personas con EMN pueden experimentar una variedad de síntomas que incluyen (entre otros) debilidad muscular, rigidez muscular y dificultades para hablar, tragar e incluso respirar. Generalmente con el tiempo, se pierde masa muscular, empeorando los síntomas progresivamente. Existe mucha superposición en las manifestaciones clínicas entre las diversas EMN, lo que dificulta el diagnóstico de un tipo específico en las personas afectadas por estas enfermedades. La forma más común de aparición en adultos de las EMN es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que afecta a rutas de señalización del SNC y del SNP y  representa aproximadamente el 60-70% de todos los casos. En los EE.UU. se conoce generalmente como 'enfermedad de Lou Gehrig' y afecta a aproximadamente 7 de cada 100,000 personas.

Algunas formas de ELA son hereditarias o "familiares", lo que significa que se transmiten genéticamente de una generación a la siguiente. Alrededor del 10% pertenecen a esta categoría. Se descubrió que la primera forma "genética" de ELA fue el resultado de una mutación en el gen que codifica la enzima superóxido dismutasa 1 (SOD1). Clínicamente, las personas portadoras de esta mutación se presentan de manera muy similar a aquellas en las que no se ha identificado ninguna causa y sin razón genética (ELA "esporádica"), lo que sugiere mecanismos compartidos de progresión de la enfermedad. Desde este descubrimiento, muchas otras mutaciones causantes de ELA, tanto en SOD1 como en una docena de otros genes, han sido identificadas, lo que lleva a una multitud de hipótesis sobre cómo se desarrolla la enfermedad. En general, las formas hereditarias de la enfermedad neurodegenerativa se manifiestan de una forma temprana, pero en los casos esporádicos de ELA, la enfermedad puede aparecer en adultos de cualquier edad. Curiosamente, un trastorno muy similar a la ELA en perros, conocido como mielopatía degenerativa canina (MCD), se debe en gran medida a mutaciones en el gen SOD1. El perro podría convertirse en una pieza crítica del rompecabezas para comprender los mecanismos de la ELAy explorar nuevos tratamientos. Esto se debe a que la MCD se desarrolla de una forma natural en esta especie y a que los perros y los humanos están expuestos a factores ambientales y de estilo de vida similares.

La gran mayoría de las personas con ELA presentan una forma esporádica o no hereditaria de la enfermedad, que se cree que es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales. Los factores ambientales específicos responsables del desarrollo de la enfermedad aún no han sido identificados. Los científicos creen que las vías motoras dejan de funcionar no solo por los cambios dentro de células afectadas, sino también por el daño causado a otros tipos de células de apoyo situadas en su entorno. Cada vez hay más pruebas de que estas células, las "glía" del sistema nervioso, desempeñan un papel fundamental, tanto en la salud como en la enfermedad. En el SNC, las categorías principales de glía comprenden los astrocitos, oligodendrocitos y microglia. Cada una de estas células tiene funciones diferentes, algunas de las cuales actualmente se comprenden bien; por ejemplo, la microglia funciona como las células inmunes del SNC, mientras que los oligodendrocitos son responsables de producir la vaina de mielina que rodea los axones neuronales, lo que permite una rápida transmisión de señales eléctricas. En el SNP, las células de Schwann desempeñan el papel del oligodendrocito. Las glías responden rápidamente a las lesiones neuronales, pero no siempre con respuestas deseables. Igualmente, debido a sufuncioón de apoyo, la glía con deficiencias puede provocar que las neuronas y las células nerviosas sean más vulnerables a las lesiones. Además, hay evidencias que sugieren que los primeros signos de enfermedad ocurren en la UNM, donde las neuronas motoras se conectan al músculo. La degradación en la UNM ocurre antes de la aparición de los síntomas y se propaga desde la UNM a través del SNP y el SNC. La intervención temprana en la UNM podría retrasar o prevenir la degradación progresiva.

Hasta la fecha no hay cura para ninguna forma de ELA. Los enfoques terapéuticos actuales se centran en aliviar los síntomas o en proporcionar ayudas tecnológicas y funcionales para mejorar la calidad de vida (por ejemplo, el proyecto de la universidad de Edimburgo llamado Speak:Unique - el Proyecto de Investigación Voicebank). El primer y único tratamiento disponible con licencia para su uso en el sistema nacional de salud del Reino Unidoque ha demostrado alterar la progresión en algunas personas con ELA, es el medicamento llamado riluzol. Actualmente no se sabe cuál de las muchas acciones del riluzol proporciona efectos beneficiosos en la ELA; Independientemente, estos efectos son muy limitados, extendiendo la supervivencia por solo 2 a 3 meses. Los científicos y los profesionales clínicos están buscando activamente tratamientos más efectivos.

Durante la última década, los avances científicos han permitido un enorme progreso en la investigación de la ELA, sin embargo aún se conoce relativamente poco sobre cómo y por qué en la ELA las vías motoras se degeneran. Una gran cantidad de distintos factores parecen estar involucrados en la aparición y progresión de la enfermedad. Un enfoque terapéutico efectivo debería abordar la gran mayoría, sino todos, de los cambios dañinos que ocurren simultáneamente en el cuerpo. Por lo tanto, es probable que se necesite una combinación de tratamientos para detener o retrasar la progresión de la enfermedad. Un desafío mucho más difícil será encontrar tratamientos que luego puedan reparar el sistema nervioso dañado y revertir los síntomas incapacitantes.

En la actualidad, los científicos están utilizando células madre humanas para modelar la ELA en el laboratorio, con el objetivo de investigar en más detalle sobre los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la ELA. Además, estos cultivos pueden utilizarse para examinar nuevos tratamientos. También están investigando si estas células madre humanas pudieran tener un uso terapéutico. Hay varios tipos de células madre que ofrecen diferentes posibilidades para la investigación y terapias.

1. Uso de sistemas derivados de células madre para estudiar y comprender la ELA

Las células afectadas por la ELA están ubicadas en el sistema nervioso, al cual es difícil acceder. Esto significa que la ELA es muy difícil de estudiar en individuos afectados y existe una gran limitación para obtener muestras de células dañadas para un examen más detenido en el laboratorio. Los esfuerzos iniciales se han centrado en el uso de células madre embrionarias para estudiar la enfermedad. En 2008, un equipo de científicos de la Universidad de Harvard, en los EE. UU., utilizó células de la piel de una persona con ELA para abordar este problema. Los investigadores primero transformaron las células de la piel en células madre pluripotentes inducidas (células iPS). Las células iPS son células que se han reprogramado artificialmente para convertirse en células madre pluripotentes (células que pueden producir más de sí mismas y también cualquier tipo de célula en el cuerpo). Las células iPS se utilizaron para fabricar neuronas motoras, lo que representa una nueva oportunidad para utilizar células humanas trascendentales para estudiar la ELA. Usando un método similar, los científicos de la Universidad de Edimburgo generaron neuronas motoras en el laboratorio a partir de un individuo que porta una mutación genética que causa la ELA. Estas neuronas motoras murieron mucho antes que las neuronas motoras generadas a partir de la piel de un voluntario sano, imitando así la ELA en una placa de laboratorio.

Los sistemas celulares derivados de células iPS proporcionan una herramienta poderosa para observar las células humanas en el contexto de la enfermedad, descubrir nuevos detalles mecánicos de cómo podría progresar la enfermedad y examinar cómo los diferentes tipos de células del sistema nervioso influyen entre sí. Al generar glía a partir de las células iPS y hacer que crezcan de forma aislada y junto con las neuronas motoras, los investigadores pueden comenzar a descubrir el papel de estas células en la ELA y evaluar si estas podría usarse como terapia. Además, el crecimiento de las neuronas motoras junto con las células musculares puede producir un UNM "en un cultivo", lo que permite estudiar cómo se interrumpen las señales neuronales y los músculos durante la enfermedad y tal vez encontrar formas de mejorar y preservar estas señales durante la misma. Finalmente, una ventaja importante de la tecnología iPS es que se pueden generar células de personas con diferentes formas de ELA para comprender mejor las similitudes y diferencias entre estos trastornos, que probablemente requieran regímenes de tratamiento específicos. Aunque aún no se ha demostrado, la tecnología iPS podría aplicarse para investigar trastornos similares en otras especies, por ejemplo, MDC en perros, lo que podría proporcionar un puente éticamente viable para traducir los descubrimientos del laboratorio a la clínica.

2. Empleo de sistemas derivados de células madre para la identificación de medicamentos

La capacidad de hacer crecer grandes cantidades de neuronas motoras derivadas de células madre y otras células relevantes para la enfermedad en un cultivo de laboratorio permite a los científicos analizar miles de medicamentos que podrían tratar la ELA. Estos pueden ser medicamentos completamente nuevos o compuestos que ya han sido autorizados para su uso en humanos para otros trastornos. De esta manera, los "medicamentos antiguos" podrían ser reutilizados rápidamente para la enfermedad de las motoneuronas, al llevarlos rápidamente a fases posteriores de investigación clínica sin la necesidad de estudios pre-clínicos prolongados y costosos. La tecnología iPS también puede eventualmente abrir una puerta de entrada a la "medicina de precisión" para tratar la enfermedad, ya que permite diseñar un tratamiento a medida para un individuo, según la forma en que sus células responden a un tratamiento en cuestión en el laboratorio.

3. ¿Usar células madre humanas como terapia para la ELA?

La posibilidad de utilizar neuronas derivadas de células madre como una terapia de reemplazo de células para tratar la ELA sigue siendo un gran desafío conceptual, técnico y ético. Una razón es la complejidad de los circuitos dentro del sistema nervioso y la necesidad de que cualquier célula de reemplazo forme las interacciones funcionales correctas con las células existentes. Estos complejos circuitos se desarrollaron y refinaron originalmente durante el desarrollo del individuo para permitir el control preciso del movimiento, a través del "aprendizaje motor". Cualquier célula nueva tendría que "aprender" a jugar dentro del circuito sin interrumpir los objetivos de ese circuito, ya que en cualquier red compleja hay muchas posibilidades de que las cosas salgan mal. Como se mencionó anteriormente, también hay muchos factores que contribuyen a la neurodegeneración en la ELA, incluido un entorno celular potencialmente tóxico. Cualquier célula trasplantada, aún estando sana, simplemente puede degenerar al estar expuesta a estos mismos factores. Un uso alternativo para las células madre humanas en la ELA podría ser el trasplante de células que puedan ayudar a la supervivencia y la función de las neuronas motoras restantes y / o modificar el entorno al que están expuestas. De esta manera, los científicos esperan proteger las vías motoras de un daño mayor y extender su supervivencia, lo que a su vez retardaría la progresión clínica de la ELA. Esta idea es conceptualmente más práctica y actualmente se están probando varios tipos de células madre para esta aplicación.

En la actualidad, la principal utilidad de las células madre en el contexto de la ELA es el modelado de la enfermedad. El trasplante de células madre sigue siendo una vía para futuras investigaciones; los estudios preliminares sugieren que el procedimiento es seguro e incluso puede conferir algún beneficio, aunque esto aún no se ha confirmado en grupos más grandes de pacientes con ELA. Los ensayos clínicos para la ELA se enfrentan a los muchos desafíos bien reconocidos que se aplican a cualquier condición, con las preocupaciones éticas adicionales de reclutar a personas que tienen una esperanza de vida corta y que buscan urgentemente tratamientos que modifiquen la enfermedad. Existe la preocupación adicional de que los diseños de ensayos clínicos establecidos como el "modelo de referencia" (incluida la asignación aleatoria de tratamientos a diferentes grupos, la inclusión del doble cegamiento y el uso de placebos) simplemente no son prácticos ni éticos para algunos estudios que involucran a personas con ELA. Esto disminuye inherentemente la confianza en los resultados de estos ensayos. Los ensayos clínicos actuales tienen como objetivo identificar el tipo más idóneo de células madre, los métodos de administración y las dosis eficaces y seguras.

Es importante tener en cuenta que aunque las terapias basadas en células madre son prometedoras en modelos animales, no hay pruebas suficientes de ningún beneficio para el tratamiento de la ELA.

Las células madre estromales o mesenquimatosas (MSC por sus siglas en inglés) son células madre adultas que pueden aislarse fácilmente de la médula ósea y cultivarse en el laboratorio. Las MSC son fáciles de propagarse en grandes cantidades y secretar factores que pueden actuar para reprimir el sistema inmunológico. Por esta razón, se han identificado como candidatos potencialmente prometedores para terapias basadas en células, ya que pueden ayudar a regular las respuestas inmunitarias en personas con ELA Además, en el laboratorio, estas células madre pueden convertirse en MSC-NTF (MSC que secretan factores neurotróficos). Estas son células más especializadas que pueden producir factores de crecimiento que ayudan la supervivencia de las neuronas.

En ensayos clínicos en humanos, los estudios de Fase I (la Fase I es un ensayo clínico centrado en evaluar la seguridad de un tratamiento) han demostrado que el trasplante de MSC en personas con ELA administrados mediante diversos métodos (inyecciones en la médula espinal o sangre) no tiene efectos nocivos importantes. En 2016, una empresa estadounidense llamada Brainstorm Cell Therapeutic probó el trasplante de células MSC-NTF en un ensayo clínico de fase II (para evaluar si un tratamiento previamente evaluado como seguro tiene un beneficio clínico posterior) con el objetivo de evaluar su seguridad y eficacia en un grupo más grande de personas con ELA. El ensayo mostró que estos tipos de células madre son seguros cuando se inyectan en el brazo y la médula espinal y que la progresión de la enfermedad se desaceleró en algunos pacientes (ClinicalTrials.gov NCT02017912). Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III más grande (que evalúa la eficacia clínica del tratamiento en un grupo mucho mayor de pacientes). (Clinicaltrials.gov NCT03280056).

Las células madre neurales (NSC por sus siglas en inglés) son células madre especializadas que pueden dar lugar a todos los tipos de células del sistema nervioso. En el cerebro sano, la glía proporciona apoyo a las neuronas y participa activamente en las funciones neuronales. Sin embargo, en las personas con ELA, las células gliales pueden perder estas funciones críticas e incluso volverse perjudiciales para las neuronas motoras. Las NSC trasplantadas ofrecen la oportunidad de modificar el entorno potencialmente dañino en el que viven las neuronas motoras. En estudios de laboratorio, la inyección directa de NSC en las médulas espinales de modelos de ratas con ELA aumentó la supervivencia de las neuronas motoras en los sitios de trasplante. Se ha demostrado que los primeros estudios que implican el trasplante de NSC en personas con ELA se toleran sin efectos secundarios importantes. Algunos pacientes comunicaron una progresión de la enfermedad o una mejoría clínica más lenta (ClinicalTrials.gov NCT01348451). Sin embargo, debido al pequeño número de personas inscritas en esta Fase I, el estudio de seguridad de etiqueta abierta, estos resultados secundarios positivos deben interpretarse con cautela. Una compañía llamada NeuralStem Inc. está llevando a cabo un ensayo de fase II en 18 personas con MND (ClinicalTrials.gov NCT01730716), que confirma que el trasplante de estas células es seguro, pero aún se está investigando el beneficio de estos tratamientos.

Además de las NSC, las células progenitoras restringidas a la glía (GRP por sus siglas en inglés) y las células progenitoras neurales (NPC por sus siglas en inglés) también pueden producir células gliales después del trasplante. En particular, las NPC han sido diseñadas para producir de manera estable un factor de crecimiento (factor neurotrófico derivado de la línea celular glial, GDNF por su siglas en inglés) para mejorar su ayuda a las neuronas motoras. El trasplante de estos dos tipos de células madre en modelos de roedores con ELA dio como resultado un aumento de la supervivencia de las neuronas motoras, lo que mejoró el movimiento y el tiempo de supervivencia. El trasplante de estas células madre se encuentra ahora en las primeras etapas de los ensayos clínicos de Fase I (ClinicalTrials.gov NCT02943850).

Fases clave de la investigación clínica

Tenga en cuenta que solo alrededor de 1 de cada 5000 nuevos compuestos para medicamentos llegan a la etapa de aprobación de la FDA. El tiempo que se tarda en hacer la transición de un nuevo medicamento desde el laboratorio hasta la clínica es de unos 12 a 18 años y el costo supera los mil millones de dólares estadounidenses.

Diccionario de abreviaciones y significados

Asociación Española de ELA

ALS patient stories

Scientific paper on using iPS cells to make ALS-affected motor neurons (may require journal subscription)

Clinical trial in 2012 testing safety of using spinal cord stem cells to treat ALS

Fact sheet on ALS from the US National Institutes of Health

Esta publicación fue creada por Christine Weber. 

Revisado en 2012 por Siddharthan Chandran y Rebecca Devon.

Revisado y actualizado en 2015 por Chen Zhao y Nina Rzechorzek.

Revisado en 2016 por Rebecca Devon, Belinda Cupid and Laura Stephenson.

Revisado y actualizado en 2018 por Claire Hetherington.

Traducido al castellano por Balta Lucendo Villarin y Vania Rosas.

La imagen de las células madre neurales humanas ha sido cedida por cortesía de la Clínica de Neurología Regenerativa Anne Rowling. La imagen de las neuronas motoras derivadas de células iPS han sido cedidas por cortesía de Gist Croft y Mackenzie Weygandt,  ganador de la competición ´BioScapes Olympus Digital Imaging ®`en el 2009.