Identidad y reprogramación celulares

¿Qué diferencia a una célula de la piel de una célula de la sangre?

Las células especializadas de nuestro cuerpo, como las de la sangre, la piel o los músculos, se desarrollan a partir de las células madre. Estas células madre pueden producir más células con sus mismas propiedades (autorenovación celular) y también pueden convertirse (diferenciarse) en células especializadas que forman un tejido determinado. Por ejemplo, las células madre de la piel pueden diferenciarse para producir células especializadas de la piel; mientras que las células madre de la sangre pueden generar células especializadas de la sangre. 

La diferenciación de una célula madre en una célula completamente especializada requiere numerosos pasos. Cuando una célula ha avanzado lo suficiente en este proceso, está destinada a convertirse en una célula de un tejido concreto y, en última instancia, en una célula especializada. Por ejemplo, la célula será destinada primero a formar parte de las células de la sangre y finalmente a especializarse y a convertirse en un glóbulo blanco (leucocito) o en un glóbulo rojo (eritrocito), con funciones muy diferentes. Una vez especializada, la célula no podrá pasar a ser una célula del corazón, del cerebro o cualquier otro tipo de célula mientras permanezca en su entorno habitual (en este caso, la sangre). Solo desarrollará las propiedades y habilidades de una célula de la sangre, y no las de las células del corazón. Sin embargo, cada célula del cuerpo contiene el mismo conjunto de genes, básicamente una biblioteca con las instrucciones para cualquier cosa que las células pueden hacer. Entonces, ¿cuál es la diferencia entre una célula especializada y otra?

No todos los genes de una célula están activos. Las proteínas llamadas “factores de transcripción” interactúan con los genes para activarlos o desactivarlos, o para aumentar o disminuir su actividad en una célula. Los genes activados se denominan “expresados” porque la célula los utiliza como plantilla para producir proteínas. La colección de proteínas fabricada por las células afecta a su forma y sus funciones.

De este modo, aunque una célula del corazón contiene exactamente los mismos genes que un glóbulo blanco, ésta solo expresa los genes asociados con las propiedades de las células del corazón. Estos procesos deben controlarse con mucho cuidado en el cuerpo. Por eso, normalmente una célula sigue un camino determinado y no cambia nunca de dirección. Sin embargo, los genes inactivos que darían lugar, por ejemplo, a una célula del corazón, podrían, en teoría, activarse artificialmente en un glóbulo blanco. En consecuencia, el glóbulo blanco tendría la identidad y las propiedades de una nueva célula del corazón. Este es el concepto en el que se basan investigaciones actuales sobre una técnica conocida como: reprogramación del destino celular.

En resumen, una célula adquiere su identidad porque se expresan los genes necesarios para las funciones de un tipo de célula específico, mientras que los genes necesarios para otros tipos de células están inactivos. Esto no solamente es importante durante el desarrollo de la célula, cuando se establece su identidad por primera vez; sino que también lo será más adelante para que la célula adulta funcione correctamente.

La identidad de una célula se define por la expresión o actividad de determinados genes en su ADN y por la producción resultante de determinadas proteínas. Estos patrones de expresión ocurren en una cascada compleja durante el desarrollo de la célula, donde el ritmo y la dosis de proteínas producidas son muy importantes. La finalidad de las células de convertirse en una célula con una identidad determinada es lo que los científicos llaman “destino de la célula”. Procesos básicos como el crecimiento, la interacción con otras células, el tejido en el que la célula se encuentra y la migración pueden decidir el destino de una célula. Este destino también puede modificarse.

Por ejemplo, Thomas Graf y su equipo de investigadores en España han desarrollado métodos para modificar la identidad de una célula de la sangre diferenciada. Pueden utilizar células maduras de la sangre, llamadas células B, y convertirlas en macrófagos; un tipo diferente de célula de la sangre. Las células B son miembros importantes del sistema inmunitario y protegen el cuerpo humano, produciendo anticuerpos contra invasores como son las bacterias o los virus. Pertenecen a una familia de células conocida como “linaje linfoide”. Los macrófagos, por su parte, forman parte de otra familia celular, el linaje mieloide, y son células de defensa muy versátiles que digieren los invasores causantes de enfermedades, activan a otras células inmunes y ayudan a reparar el tejido celular. Graf y su equipo descubrieron que podían utilizar las proteínas “factores de transcripción”, que durante el desarrollo normalmente dirigen el destino celular de las células especializadas, para otro fin: convertir células B completamente desarrolladas en macrófagos. Al insertar un factor de transcripción fundamental para el desarrollo del macrófago en una célula B, los investigadores consiguieron borrar la identidad previa de la célula. Como respuesta a la adición de este factor, se desactivaron los genes y las proteínas que suelen estar presentes en las células B y se activaron otros genes específicos de los macrófagos, modificando de este modo la identidad de la célula. La técnica que utilizaron es conocida como “reprogramación de linajes” o transdiferenciación.

La obra de Graf se basa en descubrimientos de otros grupos de investigación que ya habían identificado maneras de manipular las células. Entre ellos, las investigaciones iniciales sobre clonación, así como el descubrimiento de un tipo de célula encontrado en la piel, el “fibroblasto”, que puede convertirse en una célula muscular. La obra de Graf y otros demuestra que las células pueden modificarse para convertirse en tipos de células muy relacionadas, como los diferentes tipos de células de la sangre. Recientemente, diferentes grupos de investigación han realizado más descubrimientos que demuestran que incluso células lejanamente relacionadas, en diferentes tejidos, pueden convertirse las unas en las otras. Algunos investigadores han sugerido que cualquier célula especializada puede convertirse en otra célula si se conocen los “factores de reprogramación” necesarios para ello (los genes y proteínas correctos). Sin embargo, aún desconocemos si la transdiferenciación modifica por completo y a la perfección la identidad de la célula en todos los casos.

¿Cómo podría el control del destino de las células ayudar en los nuevos tratamientos?

Desde los inicios del campo de la medicina regenerativa, los científicos han estado buscando las formas de producir tipos de células específicas necesarias para tratar determinadas enfermedades, modos de reponer estas células cuando se pierden y repararlas dentro del cuerpo cuando están dañadas. Al aprender a controlar y modificar la identidad de las células en el laboratorio, estamos creando una herramienta poderosa para:

• estudiar enfermedades y cómo éstas afectan a diferentes tipos de células,
• probar y desarrollar fármacos para corregir estas modificaciones anormales,
• en última instancia, producir células en el laboratorio que sustituyan las células perdidas o dañadas en nuestro cuerpo.

Cuando en 2006 se descubrió que las células adultas de la piel completamente especializadas se podían convertir en células similares a las células madre embrionarias (conocidas como células iPS), se abrió un nuevo mundo de posibilidades para producir en el laboratorio células especializadas por encargo. Esto ya está demostrando ser una herramienta valiosa para crear modelos informatizados de enfermedades; para la fabricación en el laboratorio de células especializadas afectadas por una enfermedad determinada y su uso para estudiar la enfermedad o para identificar posibles nuevos fármacos. La reprogramación de linajes, también conocida como transdiferenciación (de un tipo de célula especializada a otra), ofrece otra alternativa en el intento de fabricar células “a la carta” para la investigación médica y futuros tratamientos. Hasta ahora estas técnicas no se han utilizado para desarrollar tratamientos para pacientes, pero los investigadores están empezando a explorar su potencial.

En 2011, por ejemplo, un equipo dirigido por Malin Parmar consiguió reprogramar células de la piel para convertirlas en neuronas productoras de dopamina. Cabe destacar que las neuronas productoras de dopamina son el tipo de neuronas que se pierde en la enfermedad de Parkinson. El equipo había utilizado antes células madre embrionarias para producir estas células productoras de dopamina; ahora la reprogramación celular ofrecía una nueva ruta para la producción de estas células en el laboratorio. El equipo siguió investigando si sería posible omitir la fase de cultivo de las células y modificarlas directamente en el cuerpo. Desde entonces, han conseguido reprogramar en animales (in vivo) células gliales (un tipo de célula no neuronal del cerebro) en neuronas funcionales. Esta técnica aún está lejos de ser implementada en las clínicas, pero el laboratorio de Parmar ha demostrado de una manera simple e ingeniosa que es posible convertir células sin necesidad de aislarlas y manipularlas primero en el laboratorio.

Este proyecto aún se encuentra en la fase inicial y queda mucho por investigar antes de poder establecer si la reprogramación celular podría ser una alternativa segura para el tratamiento de pacientes. No obstante, estos primeros descubrimientos abren un mundo nuevo de posibilidades para algún día poder ofrecer tratamientos con células producidas por el propio cuerpo del paciente.

Como con todos los descubrimientos científicos, se necesitará tiempo para que las tecnologías de reprogramación alcancen su potencial. A pesar de los notables progresos observados hasta ahora, aún deben afrontarse importantes retos. Actualmente se están desarrollando dos técnicas en paralelo: la tecnología iPS y la transdiferenciación. Ambas técnicas deberán optimizarse y estandarizarse en los laboratorios. Para cada tipo de célula especializada que queramos fabricar con estas técnicas, deberán concebirse métodos eficaces, reproducibles y que no comporten riesgos. Después de que las células sean transplantadas en un animal o paciente huésped, deberá evaluarse la eficacia y la precisión de los resultados en cada paso; y habrá que establecer una rutina clínica para que los médicos puedan utilizar los nuevos tratamientos de manera segura y eficaz. Los científicos son optimistas y creen que con un mayor conocimiento de la base molecular de la reprogramación serán capaces de resolver muchos de estos problemas. A medida que se vayan acumulando conocimientos sobre la tecnología iPS y la transdiferenciación, y ambas se encuentren en fases de desarrollo más avanzadas, el abanico de posibilidades de aplicación en el entorno médico también será más amplio. Los resultados de investigaciones adicionales seguramente determinarán cuál de las dos técnicas se utilizará con más frecuencia; o puede que una técnica sea más apropiada para tratar determinados tipos de enfermedades o producir tipos de células concretos. Con el tiempo, puede que el campo de las células madre sea capaz de ofrecer tratamientos personalizados que en última instancia puedan resolver problemas como la falta de órganos y los rechazos de trasplantes, e incluso ofrecer tratamientos para enfermedades degenerativas que hasta ahora no han podido curarse.

Reprogramación celular: como convertir cualquier célula del cuerpo en una célula madre pluripotente

La enfermedad de Parkinson: ¿Cómo pueden ayudar las células madre?

Células madre de la sangre: pioneros de la investigación en células madre

FILM 'Cell Fate: Journeys to specialisation'

Commentary by Thomas Graf on cell replacement therapies: iPS technology or transdifferentiation?

Thomas Graf's webpage at the Centre for Genomic Regulation, Barcelona

Research spotlight about using direct reprogramming to make human neurons

Malin Parmar's webpage at Lund University, Sweden

Scientific review on reprogramming cells (may require payment to access)

Scientific paper about reprogramming skin cells to neurons (may require payment to access)

Scientific paper on in vivo reprogramming (may require payment to access)

Esta hoja informativa fue creada por Christine Weber. 

Editada por Emma Kemp y Jan Barfoot.

Revisada en 2014 por Austin Smith y Thomas Graf.

Revisada en 2018 por Thomas Graf.

Versión al español traducida por Cati Ana Moragues Costa.

Imagen principal de las células de la piel reprogramadas cortesía de Malin Parmar, Universidad de Lund. Ilustraciones a mano por Vanessa de Mello, Universidad de Aberdeen. Imágenes microscópicas con fluorescente de células B y macrófagos reproducidas con la autorización de Thomas Graf, Centro de Regulación Genómica, Barcelona.