Syndrom krátkého střeva: jak mohou pomoci kmenové buňky?

Domů

Dospělí a novorozenci trpící syndromem krátkého střeva (SBS; z angl. Short Bowel Syndrome) nejsou schopni vstřebávat dostatečné množství vody a živin. Často je to způsobeno tím, že mají dysfunkční nebo atypicky krátké tenké střevo. SBS může být závažný, někdy vyžaduje dodávání živin a vody přímo do krevního oběhu, aby se zabránilo podvýživě a dehydrataci. Celá řada lékařských pokroků zlepšila přežití pacientů trpících SBS, toto onemocnění však přesto zůstává závažnou poruchou, jejíž léčba je náročná a finančně nákladná.

Většina živin a přes 80 % vody z naší stravy a nápojů je vstřebávána tenkým střevem, takže příliš krátké či nesprávně fungující tenké střevo může vést k závažné podvýživě či dehydrataci.

Většina případů SBS u dětí a dospělých je způsobena chirurgickým odstraněním velkých částí tenkého střeva, které jsou vážně poškozené, nefungují správně nebo odumřely.

Stávající léčebné postupy často začínají dodáváním živin přímo do krevního oběhu (parenterální výživa), ale může zahrnovat také užívání hormonů a léků, či podstoupení chirurgické transplantace tenkého střeva.

  1. Nové léky, hormony a další léčebné postupy podporují střevní buňky, aby kompenzovaly ztracené oblasti stimulováním zbývajících buněk a tkáně, a zvýšily tak příjem vody a živin či podpořily střevní kmenové buňky v růstu a množení.
  2. Kmenové buňky mohou být schopné napravit poškozené a nemocné střevo a předcházet chirurgickému odstranění střeva, které vede k SBS.
  3. V budoucnosti bude možná existovat možnost transplantace nové střevní tkáně vypěstované v laboratoři s využitím  dospělých kmenových buněk ze střeva či z  pluripotentních kmenových buněk.
  4. Vědci zjistili, že používání lešení, na němž mohou buňky růst, pomáhá kmenovým buňkám růst do správného tvaru.

SBS bývá často důsledkem chirurgických zákroků, které řeší celou řadu složitých zdravotních problémů. Tyto problémy mohou pokračovat při léčbě SBS.

Většina případů SBS je jedinečných, takže léčbu je často nutné upravit na míru jednotlivým případům.

Malé děti se nacházejí v kritickém životním stádiu a jsou citlivé na léčebné postupy. Některé léčebné postupy SBS, které fungují u dětí a dospělých, nelze u velmi malých dětí použít. Transplantace střeva je možná, avšak neustále se hledají alternativní léčebné postupy, neboť transplantace představuje mnohé výzvy, jako je omezený počet dárců, možné odmítnutí orgánu a vysoké riziko vzniku infekcí (neboť střeva obsahují bakterie).

Syndrom krátkého střeva (SBS) je souborem onemocnění způsobených selháním tenkého střeva, které není schopno vstřebávat dostatek vody, živin a minerálů nutných pro udržení normálního zdravého stavu a růstu jedince. SBS je často způsoben tím, že je tenké střevo zkráceno na poloviční délku (či kratší) normálního tenkého střeva. SBS může být diagnostikován prostřednictvím fyzikálních vyšetření, krevních testů, rentgenových vyšetření a testů na obsah tuků ve stolici, což jsou testy, které měří, zda je tělo schopné tuky trávit a vstřebávat.

Tenké střevo je důležité, neboť vstřebává většinu živin a vody, které konzumujeme, ale ve střevě se odehrává řada procesů, které si většina lidí neuvědomuje. Naše střeva jsou součástí symbiotického vztahu a vytvářejí ideální líheň pro bakterie, které v ní žijí. Bakterie zde čerpají potravu pro svůj růst, pro nějž zde mají chráněné prostředí a ideální teplotu. Naproti tomu bakterie pomáhají rozkládat potravu na molekuly, které naše střevo dokáže absorbovat, nebo které dokonce pomáhají udržet zdravou střevní výstelku.

Tenké střevo se také skládá z mnoha složitých součástí, které mu umožňují posouvat potravu a odpadní látky a vstřebávat živiny: nervový systém, svaly, komplexní cévní systém (krevní cévy), mnoho typů specializovaných buněk, a, co je asi nejdůležitější, kmenové buňky. Tyto ‘Tkáňové kmenové buňky’ jsou stěžejní pro údržbu a regeneraci střeva a neustále vytvářejí nové buňky. To je důležité především pro vnitřní výstelku tenkého střeva (epitel), která má mnoho proláklin a záhybů, zvaných krypty a klky. Klky vystupují do středu střeva a výrazně zvyšují rychlost a schopnost vstřebávání živin. Nicméně buňky, které tvoří klk, jsou vystaveny velmi drsným podmínkám, takže nežijí příliš dlouho a musí být neustále nahrazovány.

Kmenové buňky, které zůstávají v kryptách (proláklinách) musí nahradit VŠECHNY buňky klku v tenkém střevě každé 3 až 5 dní! Tyto a ostatní kmenové buňky také pomáhají napravovat drobné a střední poškození střeva. Když se však objeví větší poškození, kmenové buňky nemusí být schopné vše napravit. To může vést k selhání střeva, což je velmi závažný zdravotní problém, který může být život ohrožující. K záchraně života proto lékaři mohou pacientům odstranit části selhávajícího či odumřelého střeva. Pokud se jedná o dlouhé úseky, může vést jejich resekce k syndromu krátkého střeva.

Hledání kmenových buněk

Kmenové buňky jsou jedinečné jak svou schopností sebeobnovy, tak schopností generovat buňky, které se dokáží specializovat. Nicméně kmenové buňky nevypadají vždy nijak výjimečně; pod mikroskopem se mohou svou velikostí i tvarem podobat ostatním buňkám v okolí. Jak tedy vědci poznají, které buňky jsou které?

Výzkumníci na tuto hádanku našli odpověď v podobě odhalení genů, které jsou zapnuté konkrétně u kmenových buněk, avšak ne u ostatních buněk. Tyto geny kódují proteiny, které jsou potřebné k tomu, aby se buňky chovaly jako specifické kmenové buňky, o jejichž studium se vědci zajímají. Protože se tyto proteiny vyskytují pouze u těchto buněk, věci je nazývají  „molekulární markery“. Někteří výzkumníci, jako  Kim Jensen z Kodaňské univerzity, se společně se svými laboratořemi věnují studiu a hledání molekulárních markerů buněk a kmenových buněk. U tenkého střeva bylo velkým posunem vpřed objevení proteinu „Lgr5“, kterého docílil  výzkumný tým Hanse Cleverse na Hubrechtově institutu v Utrechtu, a který je typickým molekulárním markerem pro podmnožinu kmenových buněk odpovědných za vytváření střevního epitelu (nejvnitřnější vrstvy buněk).

O SBS se často diskutuje v kontextu případů pacientů z řad novorozenců a dospělých. Většina případů SBS u dospělých a novorozenců se objevuje poté, co u nich došlo k chirurgickému odstranění poškozených sekcí tenkého střeva.

U dospělých se SBS může objevit poté, kdy si nejrůznější zdravotní problémy vyžádají resekci poloviny či ještě delší části tenkého střeva. Ke zdravotním problémům, které si resekci částí tenkého střeva mohou vyžádat, patří například rakovina střeva, krevní sraženiny, odumření neuronů řídících střevo, fyzické poškození (například závažné poranění dutiny břišní) či závažné případy Crohnovy choroby.

U novorozenců mohou být za závažným poškozením částí střeva či jejich odumíráním vývojové vady. Konkrétním případem je například nekrotizující enterokolitida, při níž dochází k odumření střevních svalů a nervů novorozence, v jejichž důsledku střevo nefunguje. Chirurgické odstranění těchto částí může výrazně zkrátit délku tenkého střeva a vést k SBS. Existují také případy novorozenců trpících SBS, kteří se narodí s chybějícími velkými úseky tenkého střeva, to však bývá méně časté.

Většina léčebných postupů při SBS (u malých dětí i dospělých) začíná dodáváním živin a vody přímo do krevního oběhu (parenterální výživa). To poskytne střevu čas na zotavení po jakýchkoli chirurgických léčebných zásazích a následně na přizpůsobení se nové kratší délce střeva. Avšak i v případě, kdy se střevo dokáže adaptovat a parenterální výživa je pozastavena, musí pacienti často a obvykle natrvalo dodržovat speciální diety a užívat doplňky stravy.

Léčebné postupy mohou zahrnovat používání léků (jako jsou antidiaroika), které zpomalí proces trávení a zajistí delší čas na vstřebání živin. Často jsou pacientům předepisovány také hormony na podporu růstu a adaptace střevních buněk. V závažných případech se přistupuje k transplantacím tenkého střeva. Transplantace představují výzvu, neboť střeva běžně obsahují bakterie, což může vést ke vzniku infekcí. Také počet dárců střeva je omezený. Je důležité si uvědomit, že tenké střevo má několik různých oddílů, z nichž každý je jinak důležitý. Transplantace se provádějí většinou pouze v případech, kdy došlo k odstranění zásadních sekcí tenkého střeva a je třeba je nahradit.

Zkoumají se všechny aspekty a metody léčby SBS, od léků, přes chirurgické zákroky po využití kmenových buněk k pěstování syntetických střev v laboratorních podmínkách. Mnoho vědců, jako například dr. Simon Eaton, který se zabývá studiem biochemie a metabolismu střev na University College v Londýně (UCL), se zaměřuje na porozumění způsobu, jakým se buňky ve střevě proměňují vlivem nemoci a chirurgických léčebných postupů, což je první důležitý krok k tomu zjistit, jak léčit choroby a komplikace jako je SBS. Některé výzkumy se zaměřují na to, jak předcházet SBS na základě zkoumání léčebných postupů (včetně léčby kmenovými buňkami) u onemocnění střev, aniž by bylo nutné odstranit jeho části.

Lékaři také zkoumají, jaké chirurgické postupy lze použít k minimalizování dopadu resekce částí tenkého střeva. Zkoumají se různé chirurgické postupy léčby SBS, jako je zavedení záklopky do tenkého střeva, která zpomalí průchod potravy. Postupy léčby SBS zahrnují výzkum léků a hormonů jako je Teduglutid podporující střevní buňky v tom, aby vstřebávaly víc vody a živin.

Některé výzkumné týmy se zaměřují na bioinženýrství tenkého střeva, proces umělého vytváření či pěstování segmentů tenkého střeva určených k transplantaci. Jedním příkladem týmu pracujícího na bioinženýrství segmentů tenkého střeva je kolaborativní výzkumný program  Intestinal Tissue ENgineering Solution (INTENS) (více o něm níže). Nicméně než bude možné využít takovéto pokročilé technologie k léčbě, čeká je ještě mnohaletý výzkum. Výzkum trvá celé roky, než se z něj vyvinou léčebné postupy, které projdou klinickými testy a jsou schválené jako bezpečné a účinné pro používání při léčbě.

Pokud se chcete dozvědět o nejnovějších poznatcích z oblasti léčby SBS, naleznete mnoho informací o nejnovějších léčebných postupech procházejících klinickými testy na stránkách clinicaltrials.gov.

Mnoho oblastí výzkumu týkajících se léčby SBS se nyní aktivně zajímá o kmenové buňky. Kmenové buňky přinášejí možnosti, jak napravovat, uzdravovat a opětovně nechat růst sekce tenkého střeva, avšak jejich využití si žádá roky výzkumu, aby vědci porozuměli základům toho, jak kmenové buňky fungují a také jak mohou pomoci léčit nemoci. Zde je jen pár způsobů, jakými se kmenové buňky používají.

Jedna oblast výzkumu kmenových buněk se zabývá léčbou zdravotních problémů tenkého střeva před tím, než je nutná chirurgická resekce poškozených částí střeva. Například laboratoř Nikhila Thapara na UCL hledá způsoby využití kmenových buněk k napravení částí střevního nervového systému, které by mohly uzdravit jedince trpící „enterickou neuropatií“ (selhání střevního nervového systému, kterému se občas také říká „střevní pseudoobstrukce“). Léčebné postupy, které obnovují střevní nervový systém, by významně pomohly předcházet resekcím vedoucích ke vzniku SBS.

Vědci také využívají kmenové buňky k pěstování „organoidů“ tenkého střeva (celky podobné orgánům). Tyto drobné shluky buněk jsou uspořádány do vrstvy buněk se sklady, která napodobuje strukturu a fungování vnitřní výstelky tenkého střeva (epitelu). Organoidy mohou představovat levnější a rychlejší způsob studia toho, jak střevo funguje, roste, uzdravuje se z poškození a nahrazuje buňky. Mohou být užitečné také ke studiu onemocnění, léků a nových léčebných postupů v laboratořích před zahájením klinických testů na zvířatech či lidech.

V případech, kdy není možné zabránit chirurgickému odstranění tenkého střeva, mohou být transplantace kmenových buněk schopny pomoci napravit střevo po operaci a nechat opět vyrůst některé buňky a tkáně, k jejichž ztrátě došlo. Vedle toho zkoumají vědci, kteří jsou součástí mezinárodního společného INTENS projektu způsob, jak by mohly být kmenové buňky využity k pěstování nových segmentů střeva na biologickém lešení, které lze transplantovat. Jedná se o ambiciózní projekt, neboť ve střevě se nachází mnoho různých typů buněk, které umožňují fungování celého orgánu. Přesto se vědcům daří činit pokroky.

Jedním ze složitých problémů při vytváření střevní tkáně v laboratorních podmínkách je to, aby kmenové buňky byly správně uspořádány do tvaru střeva. Výzkum v laboratořích Pabla de Coppi na UCL ukázal, že proteinová lešení, vytvořená z dárcovské tkáně zbavené veškerých svých původních buněk, poskytuje dobrou výchozí konstrukci, ke které kmenové buňky přilnou a na níž rostou. Další aspekty bioinženýrského vytváření nových střev, jako je vytváření střevního svalstva a nervového systému, neustále probíhají a může trvat mnoho let, než se z nich vyvinou bezpečné a spolehlivé možnosti léčby, avšak na konci by jejich výsledky mohly stát za vynaložené úsilí. Využití vlastních kmenových buněk pacienta k bioinženýrskému vypěstování střeva by výrazně snížilo možnost odmítnutí transplantátu a navíc by díky němu nebylo nutné hledat vhodné dárce.

The US National Institute of Health is a world-renown resource for information on many different types of diseases and disabilities. This is their page on SBS.

MedScape is an good source for general information on SBS as well as many other medical issues.

The INTENS website describes a on-going bioengineering research project focused on developing artificial / laboratory-grown intestines to treat SBS. This large project has many collaborating partners from academic research to clinical hospitals to industry.

Patient.info is a website that gives a wealth of information on many subjects including SBS.

NORD - The National Organization for Rare Disorders includes a page on short bowel syndrome, which is informative and gives other references.

NICE - Drugs and treatment guidelines for SBS

Journal Article Publications:

(note that some of these publications may not be available to view without a subscription)

  • Amin Pappas, Iyengar & Maheshwari. Short Bowel Syndrome in the Nicu. Clinics in Perinatology. (2013) 40(1):53-68. doi:10.1016/j.clp.2012.12.003
  • Cohran, Prozialeck & Cole. Redefining short bowel syndrome in the 21st century. Pediatric Research (2017) 81:540–549 doi:10.1038/pr.2016.265
  • Höllwarth. Surgical strategies in short bowel syndrome. Pediatric Surgery International. (2017) 33:413– 419 doi:10.1007/s00383-016-4043-6
  • Kim & Keam. Teduglutide: A Review in Short Bowel Syndrome. Drugs (2017) 77:345–352 doi:10.1007/s40265-017-0703-7
  • Rouch & Dunn. New Insights and Interventions for Short Bowel Syndrome. Current Pediatric Reports (2017) 5:1–5 doi:10.1007/s40124-017-0119-6

Tento faktografický list vytvořil Ryan Lewis v červnu 2017, revizi provedl Nikhil Thapar, University College London.

Obrázky a videa

Autoři obrázků: střevní epitelové buňky (na úvodním obrázku a u kapitoly “Víte, že”, v daném pořadí, dr. Luke Boulter a dr. Tom Bird MRC Centre for Regenerative Medicine, Edinburská univerzita (pokud není uvedeno jinak, náleží autorská práva jmenovaným přispěvatelům).

Autoři videí: natáčení a produkce, Ryan Lewis Scidelight. Toto video vzniklo na základě spolupráce mezi konsorciem pro výzkum kmenových buněk INTENS a EuroStemCell. Oba projekty jsou financovány z rámcového programu pro výzkum a inovace EU Horizont 2020, na základě grantových dohod č. 668294 a 652796. Děkujeme vědcům z projektu INTENS, kteří se podíleli na vytvoření tohoto videa.