Regenerace brzlíku

Domů

Naše tělo potřebuje v průběhu života imunitní systém, aby bojoval proti infekcím. Brzlík hraje v imunitním systému důležitou roli, avšak během normálního stárnutí se zmenšuje a je méně účinný, může být také poškozen některými léčebnými postupy. Jak by mohl výzkum kmenových buněk pomoci nahradit ztracený nebo poškozený brzlík a v jakých případech by to mohlo být užitečné?

Náš imunitní systém bojuje s infekcemi prostřednictvím specializovaného typu bílých krvinek, zvaných „T-lymfocyty“ (T-buňky), které se tvoří v orgánu zvaném brzlík. Brzlík je proto zásadní pro zdravý imunitní systém.

Jak stárneme, brzlík degeneruje – zmenšuje se a snižuje se jeho schopnost tvorby T-lymfocytů, nutných k boji proti infekcím.

V současné době je k dispozici velmi málo terapií vedoucích ke zlepšení či obnovení fungování brzlíku.

Pokud by vědci dokázali brzlík regenerovat, mohlo by to pomoci podpořit imunitní systém a vést k léčebným postupům pro řadu stavů postihujících brzlík, jako je DiGeorgův syndrom.

Vzhledem k tomu, jak je brzlík zásadní pro zdravý imunitní systém, snaží se vědci v současné době přijít na to, jak mohou využít kmenové buňky k nápravě a regeneraci tohoto orgánu.

Vědci prokázali, že když vezmeme „progenitorové buňky“ (buňky podobné kmenovým buňkám) z brzlíku myši a transplantujeme je do myši, které brzlík chybí, buňky pokračují ve vytváření plně funkčního brzlíku.

Vědci v současné době zkoumají:

  1. jak v laboratorních podmínkách vytvořit brzlíkovou tkáň pro transplantaci a
  2. způsoby, jak podpořit brzlík v jeho vlastní regeneraci následující po poškození nebo po degeneraci vlivem stárnutí.

Většina současného výzkumu, týkajícího se kmenových buněk coby potenciálního nástroje k regeneraci a nápravě brzlíku, probíhá na myších. Odhalení toho, zda jeho zjištění fungují také u lidí, je pro vědce předmětem současných a budoucích velkých výzev. Například dřív, než vědci budou moci zkoumat, zda progenitorové buňky lidského brzlíku dokážou po transplantaci vytvářet funkční brzlík, musí nejprve přijít na to, jak v laboratorním prostředí vypěstovat progenitorové buňky brzlíku a vytvořit tak dostatečné množství těchto buněk pro transplantaci.

About the thymus

Brzlík je orgán, v němž se utváří typ bílých krvinek zvaný T-lymfocyty. Bez T-lymfocytů nejsme chráněni před infekcemi a nemůžeme účinně kontrolovat abnormální buňky, jako jsou například nádorové buňky.

Vlivem normálního stárnutí se brzlík zmenšuje a může dojít také k jeho poškození vlivem genetických podmínek, chronických infekcí a některých lékařských procedur.

Když brzlík nefunguje správně, může dojít k tomu, že máme příliš málo T-lymfocytů, abychom se chránili, tomuto stavu se říká imunodeficience. Nebo můžeme produkovat T-lymfocyty, které napadají naše vlastní tělo, takový stav nazýváme autoimunita.

Genetický stav v podobě DiGeorgeova syndromu vede ke zmenšení či zániku brzlíku, což může způsobit závažná imunodeficientní a autoimunní onemocnění. Některé lékařské postupy mohou vlivem vedlejších účinků také poškodit brzlík. Například chemoterapie a ozařování, které se často používají při léčbě nádorových onemocnění krve, jako jsou leukémie a lymfomy, nejen oslabují dospělé T-lymfocyty, ale také výrazně poškozují brzlík. Obnovení funkce brzlíku je zapotřebí k vytváření nových T-lymfocytů po transplantaci kostní dřeně a u některých pacientů je zpožděna. Toto zpoždění bývá spojováno se zvýšeným rizikem infekcí a slabými výsledky léčby.

K dispozici je nemnoho klinicky prověřených terapií vedoucích ke zlepšení či obnovení fungování brzlíku, avšak existuje několik směrů výzkumu:

  1. Jednou ze současných terapií je transplantace brzlíku, která dokáže překonat geneticky způsobenou absenci brzlíku, jako při DiGeorgeově syndromu. Nicméně tento léčebný postup je vhodný pouze pro pacienty bez brzlíku či T-lymfocytů, neboť u pacientů s vlastními T-lymfocyty by došlo k napadení a odmítnutí transplantátu. V současné době lze k transplantaci použít pouze fragmenty brzlíku získané od jiných, velmi mladých pacientů, coby vedlejší produkt operace srdce.
  2. Protein zvaný interleukin-22 dokáže pomoci s uzdravením brzlíku poškozeného chemoterapií či ozařováním. V současnosti probíhá fáze II klinického testování, které zkoumá využití tohoto proteinu coby terapie v případech, kdy tělo odmítne transplantáty kostní dřeně. Po léčbě se měří množství nových T-lymfocytů, které přináší důkaz o tom, zda by tento protein bylo možné používat jako léčbu na podporu fungování brzlíku.
  3. Další protein nazvaný interleukin-7 prokázal velmi slibné výsledky při podpoře regenerace imunity u několika předklinických modelů a při zvyšování počtu T-lymfocytů v klinických studiích. Jeho přímý účinek na uzdravení brzlíku ještě musí být plně prozkoumán.
  4. Povzbuzující výsledky z několika klinických studií ukazují, že použití lidského růstového hormonu podporuje uzdravení brzlíku.

Předklinické a klinické studie ukazují, že inhibování tvorby pohlavních hormonů (pohlavních steroidů) u člověka buď chemicky či operací může podpořit růst brzlíku, což vede ke zvýšené tvorbě T-lymfocytů.

Vědci objevili v brzlíku myší kmenové či progenitorové buňky (buňky podobné kmenovým buňkám), které umí po transplantaci vygenerovat brzlík. Výzkum se zaměřuje také na strategie, které podpoří lepší regeneraci přirozeného brzlíku (v těle) a vytvoření brzlíkových tkání pro transplantaci. Za tímto účelem se používají různé zdroje kmenových buněk a přístupů:

1. Využití tkáňových kmenových buněk

Pokud se buňky brzlíku transplantují z jedné myši do druhé myši, vytvoří funkční brzlík, který dokáže produkovat T-lymfocyty. Další výzkum se musí zaměřit na to, zda to samé platí u lidských progenitorových buněk brzlíku. Navíc předtím, než bude možné tento přístup klinicky využít, musí vědci přijít na to, jak vypěstovat tyto kmenové buňky brzlíku v laboratorních podmínkách v množství potřebném k transplantaci.

2. Využití pluripotentních kmenových buněk

Vědcům se podařilo vytvořit v laboratorních podmínkách buňky podobné buňkám brzlíku z pluripotentních kmenových buněk. Tento výzkum byl proveden jak s myšími, tak lidskými pluripotentními buňkami. Pokud se podaří tyto výsledky ještě vylepšit tak, aby v laboratoři vypěstované buňky byly identické s buňkami brzlíku v těle, vydláždilo by to cestu k laboratornímu vytvoření lidské brzlíkové tkáně k transplantaci. Vytvoření indukovaných pluripotentních kmenových buněk z pacientových vlastních buněk a jejich využití k vytvoření buněk brzlíku by mohlo představovat způsob, jak překonat výzvu spojenou s imunitním odmítnutím transplantátu.

3. Přeprogramování jiných tkáňových buněk

Vědci jsou schopní vytvořit v laboratorních podmínkách lidské „pre-T lymfocyty“ (buňky, které vytvoří a stanou se T-lymfocyty) z lidských krevních progenitorových buněk. Transplantace těchto buněk do myší prokázalo slibné výsledky pro urychlení uzdravení imunitního systému po transplantaci kostní dřeně. Pre-T lymfocyty se transplantují v čase terapie a dozrají do T-lymfocytů v těle pacienta.

Probíhající výzkum nalezl způsob, jak v laboratoři převést buňky pojivové tkáně, zvané fibroblasty, na progenitorové buňky brzlíku procesem zvaným přeprogramování. Při transplantování do myší tyto buňky vytvářejí funkční brzlík, který podporuje normální produkci T-lymfocytů. Pokud tento přístup bude fungovat také u lidských buněk, tyto v laboratoři vypěstované buňky mohou zajistit alternativní zdroj buněk pro transplantaci brzlíku. Vědci také využívají tyto v laboratoři vytvořené brzlíkové buňky ke studiu fungování brzlíku a k testování lepších způsobů, jak v laboratorních podmínkách vytvořit brzlík či mini brzlík (zvaný organoid), který by bylo možné použít k transplantaci, a k testování nových léků.

Doufejme, že s dodatečným časem a zdroji budou vědci schopní vyvinout způsob, jak obnovit funkci brzlíku, a pomohou tak celé řadě pacientů.

Vědci poprvé vypěstovali od počátku komplexní, plně funkční orgán v živých zvířatech transplantováním buněk, které byly původně vytvořené v laboratoři. Tým vědců vytvořil brzlík – tělesný orgán, nacházející se poblíž srdce, který produkuje imunitní buňky známé jako T-lymfocyty, které jsou zásadní pro ochranu před chorobami. Tento pokrok by mohl v budoucnosti pomáhat při vývoji „laboratorně vypěstovaných náhradních orgánů.

Tento faktografický list vytvořili Amanda Holland, Emma Kemp, Cathy Southworth a Amy Hansen a revidovali Clare Blackburn a Marcel R.M. van den Brink.

Obrázky a videa

(pokud není uvedeno jinak, vlastní autorská práva uvedení přispěvatelé)

Ilustrace zobrazující umístění brzlíku v lidském těle © Cameron Duguid (CC BY 3.0)

Brzlíkový organoid zbarvený barvivy hematoxylinem a eosinem © Nick Bredenkamp

Animace uvnitř brzlíku popisující jeho fungování © Cameron Duguid, Clare Blackburn, Emma Kemp, Cathy Southworth a Paul Rouse. (CC BY 3.0)

Video o laboratorně vypěstovaném brzlíku popisující, jak laboratoř Clare Blackburn vypěstovala orgán brzlíku v laboratorních podmínkách © Medical Research Council