Enfermedad de Huntington: ¿cómo podrían ayudar las células madre?
La enfermedad de Huntington es una devastadora enfermedad neurodegenerativa hereditaria que afecta a 5 de cada 100,000 personas en EEUU, Europa y Australia. Normalmente produce movimientos involuntarios de la cara y el cuerpo, y demencia. Los síntomas empeoran a lo largo del tiempo, dejando a las personas afectadas totalmente dependientes de la ayuda de otros. Hoy en día no existen terapias efectivas. ¿Cómo podría la investigación con células madre conducir a nuevos tratamientos?
La enfermedad de Huntington es una enfermedad genética hereditaria que destruye las neuronas espinosas medias (MSN) del cerebro, lo que provoca cambios emocionales, deterioro mental y disminución de movimientos.
Los síntomas a menudo aparecen en pacientes de entre 35 y 50 años, pero pueden empezar antes.
Esta enfermedad es causada por una secuencia «CAG» de ADN repetida más de 40 veces en el gen Huntingtin. Las personas con más de 35 repeticiones están en riesgo de padecerla.
Actualmente no existe ningún tratamiento para la enfermedad de Huntington.
Las células madre han sido una herramienta imprescindible para estudiar muchos aspectos de esta enfermedad, desde cómo hace que las MSN mueran hasta el ensayo con nuevos tratamientos.
El gen Huntingtin hace que las proteínas sean importantes para las neuronas, pero los científicos aún están intentando comprender cómo actúa esta proteína en las células y porqué demasiadas repeticiones de la secuencia «CAG» causan la muerte de las MSN.
Los investigadores están utilizando MSN fabricadas con células madre pluripotentes (iPSC) para copiar la enfermedad de Huntington y observar cómo avanza. Las iPSC también se utilizan para probar fármacos nuevos para tratar la enfermedad, terapias génicas y otros tratamientos con más rapidez que antes de se pudieran utilizar las iPSC.
Algunos estudios están examinando cómo podrían trasplantarse las células madre del cerebro (neurales) en los cerebros de los pacientes para reparar el cerebro y volver a producir las MSN y otros tipos de células cerebrales.
Actualmente no existen tratamientos con células madre aprobados para tratar la enfermedad de Huntington. Se han realizado varios estudios de ensayo con trasplantes de células madre neurales para tratar esta enfermedad, pero estos tratamientos aún deben someterse a ensayos clínicos rigurosos para demostrar que son seguros y efectivos.
Se deben desarrollar fuentes éticas y fiables de células madre neurales. Puede que las iPSC y las células madre embrionarias sean capaces de fabricar grandes cantidades de células madre neurales, pero estas deben ser uniformes, predecibles y seguras. Si las células madre pluripotentes no se analizan correctamente, podrían provocar cáncer u otras complicaciones mortales.
La Enfermedad de Huntington (HD) afecta principalmente a unas células nerviosas del cerebro llamadas Neuronas Espinosas Medianas (NEM). Las NEMs reciben y coordinan información de otras neuronas en el cerebro para controlar el movimiento, procesos intelectuales y emociones.
Aunque la anormalidad motora más conocida en la enfermedad de Huntingon son los movimientos espasmódicos llamados corea, la enfermedad de Huntington causa un mayor rango de anormalidades motoras incluyendo la ralentización de movimientos, distonía (movimientos más prolongados y de torsión que la corea), dificultad en la coordinacion de movimientos precisos y anomalías en el equilibrio. Las anormalidades motoras pueden afectar extensas áreas del cuerpo, incluyendo las extremidades del torso, cara, ojos, y músculos que controlan el habla y la deglución. Las anormalidades motoras son el signo más obvio de la enfermedad, pero generalmente la alteración de los procesos intelectuales y las emociones causan la mayor discapacidad.
En la Enfermedad de Huntington resultan dañadas y destruidas una gran cantidad de NEMs. Otros tipos de neuronas del cerebro, como las neuronas corticales, también parecen resultar afectadas. Los pacientes suelen notar los primeros síntomas a los 35-50 años, aunque pueden empezar mucho antes o después, y algunos de los problemas emocionales y cognitivos pueden ocurrir de forma sutil mucho antes de que aparezcan los problemas motores. Los pacientes se ven afectados de diferentes formas, especialmente durante los primeros años de la enfermedad, pero ésta siempre progresa durante un periodo de dos a tres décadas.
La EH es una enfermedad hereditaria. Los niños con el padre o la madre afectados tienen un 50% de probabilidades de heredar el defecto genético causante de la enfermedad. Este fallo se produce en el gen que codifica para una proteína llamada Huntingtina. El gen defectuoso hace que el cuerpo produzca una forma tóxica de la proteína Huntingtina, y esto, con el tiempo termina en una pérdida de las NEMs y otras neuronas.
El “alfabeto de ADN” está formado por 4 letras: C, A, G y T. Éstas son las 4 bases nitrogenadas que se combinan de diferentes modos para crear las hebras de DNA. En la forma no afectada por la enfermedad, el gen de la Huntingtina contiene hasta 35 repeticiones de la secuencia CAG. Más de 40 repeticiones en una persona causa el desarrollo de la enfermedad de Huntington en algún momento de su vida (aunque la edad en la que se desarrollará la enfermedad es muy difícil de predecir). 36-39 repeticiones es una zona incierta; personas con estos números de repeticiones pueden desarrollar Huntington (el riesgo incrementa a mayor número de repeticiones), pero algunas personas pueden permanecer sin desarrollar la enfermedad durante toda la vida.
Curiosamente, los científicos descubrieron que inicialmente el gen apareció sin ninguna repetición CAG, en una ameba llamada Dictyostelium discoideum. A medida que nuevas especies evolucionaron, las repeticiones CAG en el gen de la huntingtina aparecieron y aumentaron en número en las especies con sistemas nerviosos progresivamente más complejos, sugiriendo que las repeticiones CAG más largas conceden un efecto beneficioso en neuronas.
Actualmente no existe un tratamiento eficaz para detener o revertir el progreso de la EH, pero hay algunas formas de mejorar los síntomas. Por ejemplo, algunas de los medicamentos disponibles ayudan a reducir los movimientos involuntarios de algunos pacientes (aunque estos medicamentos pueden tener efectos secundarios y no deben prescribirse a la ligera), y la depresión y psicosis pueden tratarse utilizando medicación disponible para el pùblico general que sufra de dichos síntomas. Pueden utilizarse otros fármacos dependiendo de las necesidades y síntomas de cada paciente. La logopedia se usa habitualmente porque mejora la comunicación y las dificultades para comer y deglutir, y también se puede recibir ayuda de terapeutas ocupacionales, psicólogos, dentistas, trabajadores sociales y fisioterapeutas. Hay evidencias de que el ejercicio puede ayudar a mejorar la función individual durante varios estadios de la enfermedad.
Sin embargo, debido a la falta de tratamientos que modifiquen la enfermedad, los científicos están haciendo un gran esfuerzo para encontrar nuevos tratamientos. Una buena parte de esto supone aprender como el error genético conduce a la pérdida de neuronas espinosas medianas, y a los síntomas resultantes de la enfermedad, para que los nuevos tratamientos puedan ser bien diseñados para ser más efectivos. Hay una serie de ensayos clínicos en marcha para probar posibles tratamientos nuevos. Sin embargo, es importante destacar que puede llevar mucho tiempo desde que el tratamiento está en fase experimental de ensayos clínico, hasta estar disponible para el uso en pacientes. Un amplio rango de estrategias terapéuticas están siendo consideradas, incluyendo varios tratamientos con fármacos, terapia génica, ejercicio y rehabilitación, y métodos para reemplazar las neuronas espinosas medianas perdidas.
Las células madre ofrecen la oportunidad de producir y estudiar gran número de células en el laboratorio. Existen varios tipos diferentes de células madre y los científicos están investigando las diferentes formas en que éstas pueden usarse para hacer frente a los desafíos que presenta la Enfermedad de Huntington.
- Estudiando y entendiendo la enfermedad: Los investigadores pueden usar ciertos tipos de células madre para producir grandes cantidades de los tipos de células que están dañadas en la EH. Estas células también pueden generarse con el fallo genético que causa la EH. Luego, las células pueden ser usadas en investigación para descubrir exactamente cómo actúa la enfermedad y cuáles son las funciones que desarrolla el gen normal en el cerebro sano.
- Desarrollando nuevos fármacos: El mismo tipo de células mencionadas antes pueden utilizarse para buscar y probar nuevos fármacos.
- Sustituyendo las células perdidas: En el futuro, los científicos esperan ser capaces de utilizar las células madre para producir NEMs nuevas y saludables que puedan trasplantarse en pacientes para reemplazar las células destruidas por la enfermedad.
Entendiendo la enfermedad de Huntington y el descubrimiento de fármacos
Como se ha descrito anteriormente, el gen de la Huntingtina contiene un fragmento de ADN llamado “repetición CAG”, un fragmento de ADN formado por tres unidades (C, A y G) que aparece muchas veces en el mismo orden. El gen sano presenta menos de 35 repeticiones CAG, pero los pacientes de EH tienen una versión mutada que contiene demasiadas repeticiones CAG. Las copias extra de la secuencia CAG crean una versión de la proteína Huntingtina defectuosa y tóxica. Cuanto más alto el número de repeticiones CAG, más tóxica es la Huntingtina, y antes tienden a aparecer los síntomas de la enfermedad.
Los científicos que trabajan en la proteína Huntingtina mutada se preguntan cómo el cambio en ésta única proteína causa el daño en NEMs. Desafortunadamente, la proteína Huntingtina interacciona con muchas otras proteínas y afecta múltiples procesos en nuestras células, y todavía no se conoce exactamente en qué modo contribuye al progreso de la enfermedad. Para estudiar esta cuestión, los científicos utilizan modelos de la enfermedad: sistemas diseñados para representar la EH en el laboratorio, de modo que pueda ser estudiada fuera del cuerpo del paciente. Las células madre se están usando para desarrollar estos modelos para estudiar la enfermedad y cómo progresa.
Por ejemplo, las células madre pluripotenciales inducidas (iPS) se pueden obtener a partir de músculo o piel de pacientes de EH. Éstas células pueden crecer muchísimo en número en el laboratorio antes de tratarlas y convertirlas en neuronas. Un consorcio de investigadores de la EH formado por seis laboratorios americanos y dos europeos han logrado hacer esto y el trabajo se ha verificado de forma independiente por un laboratorio en California. Las células iPS obtenidas de esta forma tienen el mismo código genético que los pacientes afectados por la EH, y se han hecho a partir de pacientes con diferente número de repeticiones CAG. Cuando estas diferentes células iPS se usan para obtener NEMs, las neuronas con más repeticiones CAG son más vulnerables a diferentes tipos de estrés y muestran muchas de las características de la enfermedad, como ocurre en pacientes. Los investigadores esperan que el sistema de células iPS ayude a descubrir exactamente cómo funciona la EH. Esta propuesta, en teoría, podría proporcionar una fuente ilimitada de NEMs con la enfermedad de Huntington. Se ha hecho, y se está haciendo, mucho trabajo para desarrollar sistemas robustos para hacer células iPS con la enfermedad de Huntington para dichas aplicaciones.
También se pueden utilizar estos modelos celulares para probar fármacos que puedan tener aplicaciones terapéuticas. La tecnología actual proporciona sistemas mecánicos que permiten a los investigadores probar millones de compuestos químicos en un corto periodo de tiempo para ver si pueden tener un efecto útil en células. Estos sistemas son herramientas valiosas para el descubrimiento de nuevos fármacos, pero requieren un número muy grande de células del tipo correcto (es decir, neuronas) que tengan la enfermedad a estudiar. Los modelos con células iPS de la Enfermedad de Huntington pueden usarse para probar fármacos que puedan ser capaces de modificar la enfermedad.
Sustitución de células perdidas
La mayoría (aunque no todos) de los síntomas de la EH son debidos a la pérdida de Neuronas Espinosas Medianas del cerebro. Así pues, los esfuerzos de los científicos se han centrado en la obtención de nuevas NEMs para reemplazar a las dañadas. En los años 2000 y 2006, algunos médicos trasplantaron neuronas fetales en el cerebro de un pequeño grupo de pacientes con la EH. Los pacientes en los que el injerto sobrevivió, tuvieron una mejoría en los síntomas tanto motores como psicológicos durante un periodo de seis años. Esto proporciona una “prueba de concepto”, significando que nos demuestra que los trasplantes de células nuevas pueden mejorar los síntomas en la EH, pero no nos dice nada de cómo de fiable es la operación. Después de los seis años, los síntomas empeoraron otra vez, lo que sugiere que el proceso no es aún óptimo y nos indica que se necesita hacer más trabajo utilizando células fetales para ver cómo se puede hacer este procedimiento de la mejor forma. Es posible que la mejora de los procedimientos para el uso de estas NEMs fetales puedan ayudar en el tratamiento de la EH y actualmente hay ensayos clínicos que investigan esta idea, pero existen problemas significativos, tanto técnicos como científicos. Por ejemplo, el uso de tejidos tomados de fetos abortados tan sólo proporciona una fuente limitada de células que no pueden purificarse ni mejorarse. Las células madre podrían suponer una valiosa alternativa.
Los investigadores esperan poder usar las células madre embrionarias o las células madre inducidas como una fuente ilimitada de NEMs para el tratamiento de la Enfermedad de Huntington. Las iPS se generarían a partir de gente que no tiene el fallo genético de Huntington. Teóricamente también se podrían obtener a partir de la piel de gente con la enfermedad de Huntingon y los investigadores corregirían el problema genético usando técnicas para editar el gen, de modo que las células producirían la forma funcional de la proteína Huntingtina. Se han podido generar NEMs a partir de células iPS genéticamente corregidas y éstas mostraron signos de ser sanas. Por ejemplo, en el laboratorio fueron tan resistentes a la muerte celular como las NEMs de personas no afectadas por la EH. Se necesita mucha más investigación, pero algún día esta aproximación podría significar que una persona con la enfermedad de Huntington podría recibir un trasplante de células del cerebro utilizando células “corregidas” de su propia piel.
Estos dos tipos de células madre (células madre embrionarias y células iPS) tienen la capacidad de formar todos los tipos celulares del cuerpo, así que el reto consiste en encontrar el modo en que tan sólo produzcan NEMs. Varios laboratorios han desarrollado protocolos para diferenciar neuronas que tienen características de NEMs a partir de células madre embrionarias humanas. Hay trabajo en marcha para comprobar cuanto estas neuronas se parecen a las verdaderas NEMs y si pueden mejorar los síntomas de la enfermedad de Huntington una vez se trasplanten en modelos animales de la enfermedad. Se espera que algún día dichas células sean apropiadas para trasplantar en personas con la enfermedad de Huntington.
El uso de células madre para investigación en la EH es algo muy reciente. A pesar de que las células madre están empezando a proporcionar valiosas herramientas para el estudio del progreso de la EH y para el descubrimiento de nuevos fármacos, todavía queda un largo camino antes de poder considerar como un enfoque fiable los trasplantes de éstas células en pacientes. Las principales preguntas que se deben responder antes son:
- ¿Cuánto se parecen las NEMs crecidas en laboratorio a las que se encuentran en nuestro cerebro? A pesar de que han mostrado compartir varias de sus características, no son del todo idénticas y deben entenderse mejor para que se puedan desarrollar mejores métodos para la obtención de dichas células.
- Cuando son trasplantadas, ¿Cuánto tiempo pueden sobrevivir las NEMs producidas en laboratorio? ¿Son capaces de hacer su trabajo?
- Estas NEMs producidas en laboratorio, ¿Serían capaces de integrarse en el sistema nervioso adulto dañado, reconectar los circuitos perdidos y resultar beneficiosas para los pacientes?
- ¿Podría el trasplante de NEMs, especialmente a largo plazo, ser seguro para los pacientes?
Así pues, hoy en día las células madre no se pueden utilizar para tratar la Enfermedad de Huntington, pero la investigación en células madre proporciona herramientas útiles para los investigadores, cuyo objetivo es desarrollar nuevas estrategias para el futuro. Este trabajo se desarrolla en varios laboratorios internacionales y muchos de ellos están involucrados en dos Consorcios financiados por la Comisión Europea: Repair-HD y NeurostemcellRepair.
Este texto fué creado por Serafi Cambray y revisado por Elena Cattaneo y Anne Rosser.
Traducido al castellano por Serafí Cambray y Anahí Binagui-Casas.
Imagen principal de neuronas obtenidas a partir de células madre embrionarias por Serafí Cambray. Neuronas espinosas medianas marcadas con proteínas verdes fluorescentes por Valentina Castiglioni. Neuronas espinosas medianas humanas obtenidas a partir de células madre embrionarias por Charles Arber. Todas las otras imágenes y figuras por Serafí Cambray. Figura creada utilizando Servier Medical Art.
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