Maladie de Parkinson : Comment les cellules souches pourraient-elles aider ?

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La maladie de Parkinson touche des millions de personnes dans le monde. Il n'existe aucun traitement curatif même s'il est possible de traiter les symptômes. Les scientifiques étudient les moyens de traiter ou de prévenir cette maladie par la médecine régénérative et la recherche sur les cellules souches.

Les tremblements, la rigidité musculaire et les autres symptômes de la maladie de Parkinson sont principalement dus à la mort des neurones qui produisent la dopamine dans le cerveau. Les neurones producteurs de dopamine dans l’ensemble du cerveau sont atteints, mais la substance noire est la principale région du cerveau dont les neurones sont détruits.

Des agrégats protéiques anormaux, appelés corps de Lewy, se développent souvent dans le cerveau des personnes atteintes de maladie de Parkinson. Ces agrégats sont constitués d’une protéine appelée alpha-synucléine.

La lévodopa (L-DOPA) est le principal médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson. Elle est convertie en dopamine dans le cerveau, permettant ainsi de pallier l’effet de la perte des neurones producteurs de dopamine.

Environ cinq pour cent des personnes atteintes de maladie de Parkinson ont des mutations géniques héréditaires liées à cette maladie. Les chercheurs étudient les causes de la maladie de Parkinson chez les 95% de patients restants via des études cliniques, des modèles animaux et des modèles cellulaires.

La greffe de cellules cérébrales jeunes provenant de foetus humains chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson a donné des résultats encourageants dans de précédentes études cliniques. L’étude TRANSEURO en cours explore à nouveau ce mode de traitement afin d’en minimiser les effets indésirables et d’en évaluer l’efficacité.

A présent, les scientifiques peuvent générer des neurones producteurs de dopamine à partir de cellules souches embryonnaires (cellules ES) humaines et de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) humaines. Les neurones producteurs de dopamine réalisés à partir de ces deux types de cellules (ES et iPS) survivent et fonctionnent après transplantation dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson tel que la souris, le rat et le singe.

L’alpha-synucléine et de nombreuses autres protéines codées par des gènes liés à la maladie de Parkinson sont encore mal connues. Ces formes génétiques de la maladies de Parkinson ne représente qu’une faible proportion de patients. Ceci rend très difficile la compréhension des causes précises de cette maladie.

Les médicaments utilisés pour la maladie de Parkinson, bien que très efficace, commencent à perdre de leur efficacité après plusieurs année et à mesure que la maladie progresse.

Les thérapies à base de cellules souches offrent potentiellement un moyen de produire de nouveaux neurones pouvant remplacer les neurones perdus au cours de la maladie.

 Les thérapies à base de cellules souches utilisant des cellules ES ou iPS humaines ne sont pas encore approuvées pour traiter des patients atteints de la maladie de Parkinson. Cependant les premiers essais cliniques devraient débuter en 2018. Les études sur les modèles animaux de la maladie de Parkinson ont démontré que les neurones dopaminergiques humains provenant des cellules ES et des iPS sont sans risque, efficaces et suffisamment semblables aux neurones humains originaires de la substance noire.

Cependant, il faut encore démontrer qu'ils sont sans risque et bénéfiques pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avant qu'ils ne soient largement utilisés.

Les neurones produits à partir de cellules souches embryonnaires

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ne produisent pas suffisamment de dopamine – une substance chimique qui permet d'envoyer des messages aux régions du cerveau qui interviennent dans le contrôle des mouvements et certains formes de pensée. La maladie cible et détruit les cellules nerveuses qui produisent la dopamine, ou neurones dopaminergiques, dans une zone du cerveau appelée la substance noire, mais également d’autres cellules nerveuses, ce qui pourrait expliquer des symptômes de la maladie comme les troubles du sommeil, de la motivation et de la pensée. La maladie est également associée à la formation d'agrégats constitués de protéines anormales, telles que l’alpha-synucléine,et qui portent le nom de corps de Lewy.

Lorsque les neurones dopaminergiques meurent, les patients présentent des tremblements, une rigidité musculaire et un ralentissement des mouvements. Ils peuvent aussi perdre leur odorat ou souffrir de troubles du sommeil, de dépression, de constipation, et parfois une démence peut apparaître dans les stades avancés de la maladie lorsqu’elle se propage à d’autres cellules nerveuses.

Les scientifiques sont encore perplexes sur l'origine de la maladie de Parkinson. Dans un cas sur vingt environ, l'atteinte est due à un problème génétique héréditaire perturbant la production de la protéine alpha-synucléine ou d’importants aspects des fonctions cellulaires comme celles des mitochondries. Dans les dix-neuf cas restants, les causes exactes sont indéterminées. La maladie touche principalement les personnes de plus de 40 ans, mais peut apparaître plus tôt. Les hommes sont plus à risque que les femmes. Certaines recherches ont établi un lien avec l'exposition aux pesticides, alors que la consommation de tabac et de café semble diminuer le risque de développer la maladie sans qu'on en connaisse les raisons.

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson comprennent un médicament découvert dans les années 1960 appelé la Lévodopa. Ce médicament est converti en dopamine dans l'organisme où il joue le rôle de substitut. D'autres médicaments imitent l'action de la dopamine en stimulant les cellules nerveuses. Le traitement des patients intègre également de l'ergothérapie, de la physiothérapie, une alimentation saine et de l'exercice physique. La chirurgie, comme la stimulation cérébrale profonde par implantation d'électrodes, est utilisée pour traiter les patients dont la maladie est à un stade plus avancé, notamment ceux chez qui les médicaments sont moins efficaces.

Ces traitements soulagent les symptômes de la maladie, mais ne sont pas capables de ralentir ou d'inverser la destruction des cellules nerveuses du cerveau. Les symptômes cliniques s'aggravent souvent avec le temps en dépit des traitements. Au moment du diagnostic, les patients souffrent généralement de la maladie depuis des années et ont perdu plus de la moitié des neurones dopaminergiques présents dans la substance noire. Un diagnostic plus précoce de la maladie peut s'avérer utile, mais l'objectif des scientifiques est de pouvoir remplacer les cellules endommagées.

Bien que la cause latente de la maladie reste inconnue, les chercheurs connaissent les cellules et les régions du cerveau incriminées. Ils utilisent déjà les cellules souches pour faire pousser en laboratoire des cellules nerveuses productrices de dopamine afin d'étudier la maladie, en particulier lorsqu'il existe une cause génétique connue. Comme les lésions touchent un type cellulaire unique bien défini, on peut envisager de remplacer les cellules perdues par de nouvelles cellules saines.

Remplacer les cellules perdues

À la lumière des résultats d'expériences de transplantation effectuées dans les années 1980-1990, les médecins et les scientifiques croient au potentiel des thérapies cellulaires de remplacement. Des scientifiques suédois, américains et canadiens ont transplanté à des animaux et à des patients des neurones dopaminergiques provenant de la substance noire en développement de fœtus humains. Ces greffes ont entraîné des améliorations significatives dans certains cas, seulement modestes dans d'autres. D'autres études plus importantes ont suivi qui ont rapporté la survenue d'effets indésirables caractérisés par des mouvements involontaires provoqués par la greffe, similaires à ceux observés chez les patients prenant un traitement à long terme par la L-dopa. On ignore toujours la cause de ces effets indésirables qui pourraient avoir un lien avec la transplantation de neurones non-dopaminergiques présents dans l'hypothalamus des greffons fœtaux. De plus, certains patients greffés ont développé une maladie de Parkinson même lorsque la transplantation avait été réalisée moins de 20 ans plus tôt. Le transfert de formes anormales de l'alpha-synucléine d'une cellule nerveuse à l'autre est une des hypothèses retenues pour expliquer la propagation de la maladie.

 

Une nouvelle étude, TRANSEURO, tente de comprendre et de résoudre les problèmes de reproductibilité de l'efficacité de la greffe de cellules dopaminergiques fœtales humaines et de prévenir les effets indésirables associés comme les mouvements involontaires. Un nouvel essai clinique sera mené dans le cadre de cette étude.  

Les scientifiques persistent à croire que l'introduction de jeunes cellules dans le cerveau peut améliorer le traitement de la maladie. Cependant, les quantités de tissus fœtaux dont on dispose sont insuffisantes pour traiter le grand nombre de patients parkinsoniens, et ce, au-delà des considérations éthiques que pose leur utilisation. En parallèle, ils étudient la possibilité d'utiliser les cellules souches comme autre source de cellules dopaminergiques pour les patients atteints de la maladie de Parkinson :

  • Les cellules souches embryonnaires (ES) peuvent être induites à se différencier en neurones dopaminergiques transplantables chez les patients. Ce type de neurones a été produit en laboratoire à partir de cellules souches embryonnaires de souris et humaines et l'étude d'un modèle expérimental de la maladie Parkinson chez le rat a récemment montré que les cellules humaines avaient des effets similaires à ceux des cellules fœtales.
  • Les cellules induites à la pluripotence (iPS) peuventêtre produites en laboratoire à partir des cellules de la peau d'un patient adulte et utilisées pour générer des neurones dopaminergiques.  De récentes études sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson,  le rat et le singe, ont montré que les neurones producteurs de dopamine survivent et arrivent à maturité avec de bons résultats.

Comprendre la maladie et mettre au point de nouveaux médicaments

La greffe n'est pas la seule application possible des cellules souches. Les scientifiques s'emploient à fabriquer des cellules iPS à partir de patients souffrant de la maladie de Parkinson et à les utiliser pour produire des neurones malades en laboratoire. Les neurones sont des outils puissants pour étudier le fonctionnement de la maladie et tester des substances pouvant servir à la mise au point de nouveaux traitements.

Les thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson en sont encore aux premiers stades de leur développement en produit clinique. Parmi les dernières avancées majeures dans ce domaine, on peut noter les méthodes de production de neurones dopaminergiques en laboratoire, les recherches visant à améliorer l'efficacité des greffes tout en évitant les effets indésirables ainsi que les études portant sur le développement de la maladie et la façon dont les cellules souches peuvent contribuer à la mise au point de nouveaux médicaments pour la stopper.

Recherche sur les cellules de remplacement : des exemples récents

Récemment, des chercheurs  travaillant sur la production de neurones dopaminergiques à partir de cellules souches pour la thérapie de remplacement cellulaire se sont regroupés afin de partager leur expertise et des informations entre les équipes dans le but d’amener une cellule plus sûre et plus efficace en essai clinique.  C’est sous le nom de G-FORCE PD que ces chefs de file mondiaux dans ce domaine, originaires du Japon, de Suède, du Royaume-Uni et des Etats-Unis, se sont regroupés.

Nos recherches sur des modèles animaux de la maladie de Parkinson ont montré jusqu'à présent que les neurones dopaminergiques humains fabriqués à partir de cellules ES et iPS peuvent devenir le type de cellules souhaité, évoluer et fonctionner comme des neurones dopaminergiques dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson, et surtout n'ont montré aucune capacité à provoquer une prolifération excessive.

Récemment, nous avons également démontré que les neurones dopaminergiques que nous fabriquons en laboratoire sont presque identiques à ceux du foetus humain. Nous avons des protocoles qui nous permettent de produire en quantité ces neurones dopaminergiques humains à partir de cellules ES d'une manière très précise - conduisant à une population plus pure de ces cellules pour une utilisation dans les essais cliniques.

En partageant nos résultats, nous espérons commencer un certain nombre d'essais cliniques, utilisant à la fois les cellules ES et les iPS, dès que possible sans compromettre la qualité, l'efficacité et la sécurité des cellules que nous produisons pour les premiers essais cliniques chez l'homme.

Recherche sur la maladie et les traitements : un exemple récent

Les scientifiques utilisent les cellules iPS pour étudier les facteurs génétiques de prédisposition à la maladie de Parkinson. L'équipe de recherche de Tilo Kunath à Édimbourg, Royaume-Uni, effectue ce type d'études sur des cellules iPS isolées à partir d'une mère et de sa fille dont la cause génétique de la maladie est connue. La mère est atteinte de la maladie, mais la fille n'a pas hérité de l'anomalie génétique. En comparant la capacité des différents types de cellules iPS à se différencier en neurones et en étudiant minutieusement les propriétés de ces neurones, les chercheurs espèrent en apprendre plus sur le fonctionnement de la maladie et mettre au point de nouveaux traitements.

Les thérapies à base de cellules souches pour la maladie de Parkinson ne sont pas encore prêtes à être utilisées chez les patients. Nous avons réalisé des avancées significatives ces dernières années à tel point que les premiers essais cliniques devraient débuter en 2018. Pour l'heure, les scientifiques doivent relever les principaux défis suivants :

  • Trouver les moyens de produire des neurones en quantités suffisantes et selon des normes de sécurité acceptables pour le traitement des patients.
  • Démontrer que les neurones provenant des cellules souches peuvent être utilisés sans danger chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
  • Obtenir les mêmes résultats encourageants que ceux que nous avons observés lors des essais cliniques avec nos modèles animaux de la maladie de Parkinson.
  • Déterminer exactement dans quelle partie du cerveau et suivant quel mode de transplantation les cellules pourront accomplir leurs fonctions précises sans causer d'effets indésirables.

Cette fiche-info a été créée par Lou Robson. 

Revisé en 2014 par Tilo Kunath, Olle Lindvall, Clare Blackburn et Roger Barker.

Révisé et mis à jour en 2016 par Malin Parmar.

Révisé et mis à jour en 2018 par Malin Parmar et Shane Grealish.

Image principale de neurones produits à partir de cellules souches embryonnaires par Sally Lowell. Image des cellules nerveuses vertes par Tilo Kunath. Cellules productrices de dopamine par Tilo Kunath avec permission de reproduction par Devine MJ, Ryten M, Vodicka P, Thomson AJ, Burdon T, Houlden H, Cavaleri F, Nagano M, Drummond NJ, Taanman JW, Schapira AH, Gwinn K, Hardy J, Lewis PA, Kunath T. 2011. Parkinson’s disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nature Communications 2:440.doi:10.1038/ncomms1453.